通过人类-CYP3A4-转基因小鼠模型对人类暴露的可预测性:一个元分析
David Damoiseaux1, Alfred H Schinkel2, Jos H Beijnen1,3
1Department of Pharmacy & Pharmacology, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, The Netherlands.
Clinical and translational science
|December 1, 2023
概括
与传统的小鼠模型相比,表达人类CYP3A4酶的人性化小鼠模型并没有显著改善首次人体剂量预测. 进一步的药理动力学建模可能会提高这些人性化的模型的预测准确性.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药物新陈代谢 药物新陈代谢
- 临床前研究 临床前研究
背景情况:
- 首次在人身上 (FIH) 剂量预测依赖于动物研究,精度各不相同.
- 通过用人类对应物取代动物细胞染色体P450 (CYP) 酶,使小鼠模型变得人性化,旨在提高预测准确度.
- CYP3A4是药物代谢中的关键酶,使得CYP3A4人性化模型成为预测药物暴露的焦点.
研究的目的:
- 为了评估人类-CYP3A4-转基因小鼠模型是否比野生类型小鼠更好地预测人类的药物暴露.
- 评估CYP3A4人性化的附加价值,用于定量首次人体剂量预测.
主要方法:
- 进行了一项元分析,比较人类-CYP3A4-转基因小鼠和野生型小鼠.
- 评估了模型在预测人类暴露于CYP3A4代谢小分子药物的准确性.
主要成果:
- 人类-CYP3A4-转基因小鼠模型在预测人类药物暴露时表现出与野生型小鼠相似的准确性.
- 对CYP3A4人性化观察到有限的附加值,当主要目标是准确的FIH剂量预测时.
结论:
- 人化小鼠CYP酶对基于当前的元分析的直接FIH剂量预测提供了有限的改善.
- 将药理动力学建模与人性化小鼠模型相结合,有望提高对人类药理动力学的定量预测.


