对于水溶性较差的的长期策略:将脂肪酸修饰与PAS融合相结合
Hongxiang Zhu1, Haoju Hua1,2, Yanzhen Dong1,2
1China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 201203, China.
Bioconjugate chemistry
|December 1, 2023
概括
研究人员开发了HB-10,一种新型的bulevirtide生物结合物,以克服乙型肝炎病毒 (HBV) 和乙型肝炎病毒 (HDV) 进入抑制剂的局限性. 这种修改后的药物显示显著延长半衰期和肝脏度增强,延长治疗效果.
科学领域:
- 病毒学 病毒学
- 药物开发 药物开发
- 生物结合化学 生物结合化学
背景情况:
- 布列维尔提德是一种有效的乙型肝炎病毒 (HBV) 和乙型肝炎病毒 (HDV) 进入抑制剂.
- 目前的布列维尔提德配方存在一些局限性,包括半衰期短和溶解性差,阻碍了长期治疗策略.
- 脂肪酸修饰是一种延长药物作用的常见策略,但布莱维尔提德的特性使其不适合直接修饰.
研究的目的:
- 开发一种新的,长效的布莱维尔提德生物结合物,具有改善的药理动力学特性.
- 为了增强布莱维尔提德的水友性,并使有效的脂肪酸结合成为持续的药物输送.
- 评估新生物结合物的抗HBV活性和药理动力学特征.
主要方法:
- 布莱维尔提德类似物 (A1和A2) 的融合蛋白表达与使用大肠杆菌发酵的林-亚拉宁-氨酸 (PAS) 聚链.
- 通过A1和A2的N端基化,产生Myr-A1和Myr-A2.
- 五种不同的脂肪酸部分与水友性间隔剂的结合,产生10种不同的生物结合物.
- 在动物模型 (比格尔犬和老鼠) 中对主要候选人HB-10的抗HBV活性和药理动力学分析进行评估.
主要成果:
- 通过脂肪酸结合和PASylation成功生成了10个布莱维尔提德生物结合物.
- 生物结合物HB-10的半衰期明显延长 (5.88倍在狗中,13.18倍在老鼠中),与未经修改的布莱维尔提德相比.
- 肝脏药物度的剂量依赖性增加在HB-10呈现,表明向的输送和积累.
- HB-10显示出有前途的抗HBV活性,支持其作为长效治疗药物的潜力.
结论:
- 脂肪酸的结合和PASylation成功地产生了一种新的布莱维尔提德生物结合物,HB-10,具有延长的作用时间.
- HB-10代表了HBV和HDV的有前途的长效进入抑制剂,需要进一步的临床研究.
- 开发的战略为改善现有抗病毒药物的药理学特征提供了一种可行的方法.
