基于结构设计的强效FABP4抑制剂对FABP3具有很高的选择性
Guofeng Chen1, Hang Xie2, Mengyuan You2
1School of Pharmaceutical Science and Technology, Hangzhou Institute for Advanced Study, University of Chinese Academy of Sciences, Hangzhou, 310024, China; State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 201203, China; University of Chinese Academy of Sciences, Beijing, 100049, China.
European journal of medicinal chemistry
|December 3, 2023
概括
研究人员开发了高度选择性的脂肪酸结合蛋白4 (FABP4) 抑制剂. 通过利用微妙的口袋差异,C3化合物比FABP3具有601倍的选择性,为代谢和炎症性疾病提供了一个有前途的治疗策略.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 脂肪酸结合蛋白4 (FABP4) 是代谢和炎症疾病的治疗点.
- 设计选择性FABP4抑制剂是具有挑战性的,因为其与其他FABP家族成员的结构相似,如FABP3,其抑制可以引起不良影响.
研究的目的:
- 发现新的FABP4抑制剂,对FABP3.3具有高选择性.
- 利用基于结构的合理设计来利用连接体结合口袋中的微小结构差异.
主要方法:
- 基于结构的药物设计方法.
- 将特定的替代剂引入先前识别的FABP4抑制剂.
- 对FABP4和FABP3.3的结合亲和力和选择性的评估.
- 评估代谢稳定性和细胞抗炎活性.
主要成果:
- 具有单个甲基组修饰的C3化合物对FABP4比FABP3.3具有601倍的选择性.
- C3 保持了对 FABP4.4 的纳米分子结合亲和力.
- 该化合物表现出良好的代谢稳定性和强大的细胞抗炎作用.
结论:
- 基于结构的合理设计对于开发高度选择性的FABP4抑制剂是有效的.
- 确定特定的亚站点和替代剂对于实现所需的选择性和治疗潜力至关重要.
- 化合物C3代表了进一步开发治疗FABP4相关疾病的有希望的候选人.
