在一个人性化的免疫系统小鼠模型中利用人类TLR选择性连接体来研究人类TLR4信号传递
Rachel Twomey1, Sean Graham1, Joseph S Spina1
1AbbVie Bioresearch Center, 100 Research Drive, Worcester, MA 01605.
Journal of biological methods
|December 4, 2023
概括
人性化的小鼠模型显示出对药物测试的希望. 人类TLR4激动剂AZ617在这些模型中选择性地触发了人类细胞因子的释放,验证了它们用于研究托尔类受体 (TLR) 信号抑制剂的用途.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 临床前研究 临床前研究
背景情况:
- 人性化的小鼠模型对于临床前药物测试至关重要,为临床结果提供了更好的可翻译性.
- 在这些模型中研究托尔类受体 (TLR) 信号传递是具有挑战性的,因为存在响应TLR配体的小鼠和人类细胞.
研究的目的:
- 评估人类TLR4主激素AZ617在CD34+干细胞移植NOG-EXL (huNOG-EXL) 小鼠中优先诱导人类细胞因子的能力.
- 评估huNOG-EXL模型适用于人类TLR信号的体内功能读取的适用性.
- 测试IRAK4抑制剂PF-06650833在阻断TLR4介导的人类细胞因子产生的有效性.
主要方法:
- 向huNOG-EXL小鼠注射AZ617,以测量诱导的人类和小鼠TNFα和IL-6.
- 在体外和体内测试PF-06650833以抑制AZ617诱导的人类TNFα.
- 在移植后对单细胞对外活体刺激的反应的纵向监测.
主要成果:
- 在体内,AZ617诱导了人类TNFα (10倍) 和IL-6 (5倍) 对小鼠细胞因子的显著偏好反应.
- PF-06650833在体外和体内有效抑制了AZ617诱导的人类TNFα,对IL-6的影响较小.
- 在huNOG-EXL小鼠中,单细胞反应率在移植后21周增加.
结论:
- 人类选择性TLR连接体可以优先刺激huNOG-EXL小鼠的人类细胞中的细胞因子生产.
- huNOG-EXL模型作为一种有价值的体内系统,用于研究人类TLR信号通路的药理抑制.


