植物衍生的杜尔瓦卢马布变体显示有效的PD-1/PD-L1阻断和治疗上有利的FcR结合

科学领域:

• 免疫治疗是一种免疫疗法.
• 癌症生物学 癌症生物学
• 蛋白质工程是指蛋白质工程.

背景情况:

• 针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂在癌症治疗中表现有前途.
• 杜尔瓦卢马布 (Imfinzi®) 是一种针对PD-L1的IgG1抗体,用于癌症免疫治疗.
• 杜尔瓦卢马布的工程Fc区域旨在增强PD-1/PD-L1阻塞,而不会导致免疫细胞耗尽.

研究的目的:

• 在Nicotiana benthamiana中生产和表征植物衍生杜尔瓦卢马布变体.
• 评估这些变体的结合,信号封锁和受体参与.
• 评估Fc修饰和糖化对治疗潜力的影响.

主要方法:

• 在N. benthamiana中产生四种杜尔瓦卢马布变体 (野生型IgG1,LALAPG,IgG4S228P,PVA).
• 减少FcγR相互作用和增加半衰期 (YTE) 的变体工程.
• 对afucosylated和α1,6-核心fucosylated糖化样的分析.
• 植物衍生变异与治疗性杜尔瓦卢马布用于PD-L1结合,PD-1/PD-L1信号阻断和FcRn/FcγR参与的比较.

主要成果:

• 植物衍生的杜尔瓦卢马布变体在癌细胞上与PD-L1结合,并阻断PD-1/PD-L1相互作用,增强T细胞激活.
• Fc 氨基酸突变和核心 fucosylation 对治疗潜力产生积极影响.
• 工程IgG1 (LALAPG) 和IgG4 (PVA) 变体对抑制性CD32B受体的亲和力较低.
• DL-IgG1 (LALAPG) 显示对新生儿Fc受体 (FcRn) 的结合增强,这对血清半衰期至关重要.

结论:

• 工艺 Durvalumab 变种的植物性生产是可行的.
• Fc 修改和特定的糖化模式增强了杜尔瓦卢马布的治疗疗效.
• 优化的Durvalumab变体显示出改善癌症免疫疗法的潜力,减少了目标外影响.