产生和表征的iduronidase-cleavable的ADCs的生成和表征
Sebastian Jäger1, Doreen Könning1, Nicolas Rasche1
1Merck KGaA, Frankfurter Str. 250, 64293 Darmstadt, Germany.
Bioconjugate chemistry
|December 6, 2023
概括
研究人员开发了一种新型抗体-药物合物 (ADC) 连接器,可被α-L-iduronidase (IduA) 切割,α-L-iduronidase是一种在瘤中过度表达的酶,但不是健康细胞. 这种新的链接器显示了改善ADC安全性和有效性的承诺.
科学领域:
- 生物结合化学 生物结合化学
- 抗体与药物联合体 (ADC) 的发展
- 酶介导的药物输送 酶介导的药物输送
背景情况:
- 抗体-药物结合物 (ADC) 依赖于链接剂来获得治疗成功,需要在循环中保持稳定,并在细胞中有效释放药物.
- 目前的酶分裂链接剂具有局限性,其中一些因非标组织中的酶表达而引起副作用.
- 鉴于其瘤特异性表达特征,Alpha-L-iduronidase (IduA) 被确定为ADC链接 cleavage的一个有前途的酶.
研究的目的:
- 开发和评估一种新型的α-L-氨基酶 (IduA) -可切割的链接剂,用于抗体-药物合物 (ADC).
- 评估使用IduA可切割连接剂与exatecan和duocarmycin有效载荷的ADC的疗效和安全性.
- 为了比较IduA可切割链接器与已有的ADC链接器技术的性能.
主要方法:
- 生物信息查以确定IduA作为ADC链接器裂变的目标酶.
- 使用重组IduA和细胞溶解物进行IduA-可切割链接剂的合成和体外裂解试验.
- 通过互链囊蛋白或微生物转质胺酶 (mTG) 结合的伊杜罗尼德 - 埃克萨特干和伊杜罗尼德 - 双胺酸有效载荷到抗CEACAM5抗体.
- 评估ADC血清稳定性,目标依赖性细胞毒性,并与甲素B可激活ADC进行比较.
主要成果:
- 在生物化学和细胞测试中证明了新型IduA可切割链接系统的功能.
- 伊杜罗尼德-埃克萨特干ADC表现出高血清稳定性和强大的,依赖标的瘤细胞杀死.
- 与氨酸-氨酸ADC相比,iduronide-exatecanADC在非恶性细胞中显示出较低的毒性.
- 在体内,对IduA可切割的二甲胺ADC的抗瘤活性得到证实.
结论:
- 新的IduA可切割链接系统具有推动ADC开发的巨大潜力.
- 这种链接技术提供了一种增强瘤选择性的策略,并提高ADC的安全性.
- 对伊杜罗尼德链接剂的进一步研究可以有助于在治疗疗效和减少目标外毒性之间取得更好的平衡.
