一种以不确定性为指导的深度学习方法促进了对CYP3A4抑制剂的快速选

科学领域:

• 药理学和药物新陈代谢
• 计算化学计算化学
• 药用化学 医学化学

背景情况:

• 细胞染色体P450 3A4 (CYP3A4) 对于超过一半临床药物的代谢至关重要.
• 评估CYP3A4抑制对于预防药物相互作用 (DDI) 和药物不良反应 (ADR) 至关重要.
• 现有的CYP抑制剂预测模型在预测抑制强度 (IC50) 和可靠性方面缺乏准确性.

研究的目的:

• 开发一种不确定性引导的回归模型,以准确地预测抗CYP3A4活动的IC50.
• 为了提高CYP抑制剂查的可靠性和精度.
• 提高药物发现和开发过程的效率.

主要方法:

• 编制了 27,045 个CYP3A4 抑制剂的综合数据集,其中包括 4,395 个IC50 值.
• 来自分类模型的综合预测与证据不确定性方法来排名信心.
• 应用证据不确定性值用于内部化合物集的虚拟选.

主要成果:

• 为IC50预测实现了高精度和可靠的回归模型.
• 证据不确定性显著改善了命中率,并减少了虚拟查中的错误阳性.
• 在排名前20名的化合物中,15种是新型CYP3A4抑制剂,其中3种显示活性<1μM.

结论:

• 将不确定性纳入复合选是一个有效的策略.
• 开发的模型提供了一种有前途的方法来识别强大的CYP3A4抑制剂.
• 这种方法可以通过提高抑制剂识别的准确性来加速药物发现和开发.