在人性化的CYP3A5小鼠中,温克里斯的性状和神经毒性没有变化
Yang Li1, Yasuhiro Kazuki1, Thomas Drabison1
1Division of Pharmaceutics and Pharmacology, College of Pharmacy, The Ohio State University, Columbus, Ohio (Y.L., T.D., Y.X., Y.J., E.A., E.D.E., S.D.B., A.S., S.H.); Department of Chromosome Biomedical Engineering, School of Life Science, Faculty of Medicine, Tottori University, Japan (Y.K.); Chromosome Engineering Research Center, Tottori University, Japan (Y.K.); Chromosome Engineering Research Group, The Exploratory Research Center on Life and Living Systems (ExCELLS), National Institutes of Natural Sciences, Japan (Y.K.); Department of Biopharmaceutics, Meiji Pharmaceutical University, Tokyo, Japan (K.K.); Division of Cancer Genome and Pharmacotherapy, Department of Clinical Pharmacy, Showa University School of Pharmacy, Tokyo, Japan (K.F.); Experimental Neurology Unit and Milan Center for Neuroscience, School of Medicine and Surgery, University of Milano-Bicocca, Monza, Italy (G.C.); Fondazione IRCCS San Gerardo deiTintori, Monza, Italy (G.C.); and Division of Outcomes and Translational Sciences, College of Pharmacy & Comprehensive Cancer Center, The Ohio State University, Columbus, Ohio (J.L., S.H.).
细胞染色体P450 3A5 (CYP3A5) 基因型和醇抗真菌药物不会显著影响因温克里斯诱导的外周神经病变 (VIPN). 温克里斯清除和VIPN严重程度在很大程度上独立于CYP3A5代谢.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 遗传学 遗传学 是一个
- 毒理学 毒理学 毒理学
背景情况:
- 假设温克里斯诱导的周围神经病变 (VIPN) 发生率与细胞染色体P450 (CYP) 3A5代谢和醇抗真菌使用有关.
- 拟议的机制涉及改变CYP3A介导的新陈代谢,减少温克里斯清除和增加VIPN易感性.
研究的目的:
- 直接测试将CYP3A5和醇抗真菌剂与温克里斯处置和VIPN联系起来的假设.
- 研究CYP3A5遗传变异和CYP3A抑制在温克里斯神经毒性的作用.
主要方法:
- 利用了缺乏Cyp3a的基因工程小鼠模型和表达CYP3A5变体的转基因小鼠.
- 施用了温克里斯,并评估了全身暴露,神经毒性严重程度和时间过程.
- 研究了CYP3A抑制剂 (基托可纳,尼洛丁尼) 对VIPN的影响.
主要成果:
- 在Cyp3a(-/-) 小鼠中,温克里斯的全身暴露仅增加了1.15倍,这表明清除程度基本上独立.
- Cyp3a 缺乏或 CYP3A 抑制并没有改变 VIPN 严重程度或时间进程.
- 在人性化的CYP3A5*3和CYP3A5*1小鼠中,与Cyp3a(-/-) 小鼠相比,温克里斯的暴露类似.
结论:
- 通过CYP3A5介导的新陈代谢对温克里斯的清除和药物相互作用的贡献有限.
- 血温克里斯水平不太可能是VIPN的强烈预测因素.
- CYP3A5基因型和醇使用可能不是温克里斯神经毒性的因果因素.


