使用虚拟查,分子对接,分子动力学模拟和MM/GBSA计算来发现癌症治疗的潜在RSK1抑制剂
Sevil Kalin1, Ferah Comert Onder2
1Department of Medical System Biology, School of Graduate Students, Çanakkale Onsekiz Mart University, Çanakkale, Türkiye.
Journal of biomolecular structure & dynamics
|December 12, 2023
概括
研究人员通过使用计算方法确定了潜在的药物候选者,这些药物通过使用计算方法准核糖体蛋白S6激酶1 (RSK1). 这些新型化合物对癌症治疗有前途,等待进一步的临床前研究.
科学领域:
- 生物化学和分子生物学
- 计算化学和药物发现
背景情况:
- 由于其独特的双催化区域,p90核糖体蛋白S6激酶 (RSK) 家族,特别是RSK1 (RPS6KA1),与各种癌症有关.
- 尽管它是被提议的药物标,但没有RSK1抑制剂达到临床试验,这突显了对新治疗策略的需求.
- RSK1与癌症的关联需要开发有效的抑制剂,以进行潜在的治疗干预.
研究的目的:
- 为了确定潜在的候选药物,针对核糖体蛋白S6激酶1 (RSK1) 的终端激酶域 (CTKD和NTKD).
- 执行连接体药映射和基于结构的虚拟查,以发现新型RSK1抑制剂.
- 用分子动力学和MM/GBSA计算来评估已识别的化合物的结合亲和力和稳定性.
主要方法:
- 利用了从ApexBio,ChEMBL和ChemDiv数据库中获得的化合物的联体药映射和虚拟选.
- 使用分子对接 (CDOCKER和Glide/SP) 来评估与RSK1-CTKD和RSK1-NTKD的结合相互作用.
- 对获得最高分数的候选人进行了100n分子动力学 (MD) 模拟和MM/GBSA计算,分析了RMSD,SASA,Rg和PSA.
主要成果:
- 确定了四种有前途的候选化合物,其对接分数高,具有有利的结合自由能量,范围从-72.22到-82.44 kcal/mol.
- 分子动力学模拟显示了蛋白质复合物的稳定性,RMSD值在2 Å和4 Å之间.
- 详细的相互作用分析揭示了关键相互作用,包括键和π-相互作用,与特定的RSK1残留物 (例如,NTKD的Leu144,Lys94,Asp142;CTKD的Cys532,Cys556,Lys447,Asn540).
结论:
- 根据计算分析,这些已识别的化合物显示出作为RSK1抑制剂的显著潜力.
- 这些候选药物需要在临床前研究中进一步调查,作为针对RSK1相关癌症的新疗法.
- 这项研究为合理设计更强效和选择性的RSK1抑制剂提供了基础.
