设计和开发IKZF2和CK1α双降解器
David K Miyamoto1, Nicole M Curnutt1, Sun-Mi Park2
1Department of Chemistry and Chemical Biology, Harvard University, Cambridge, Massachusetts 02138, United States.
Journal of medicinal chemistry
|December 12, 2023
概括
研究人员设计了新的大脑连体来降解Helios (IKZF2) 和素激酶1α (CK1α). 化合物DEG-77表现出选择性双重降解和抗增殖活性,这表明在各种癌症中具有潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 列纳利多米德的疗效依赖于通过cereblon介导的蛋白质降解.
- 用新型联结体向特定蛋白质提供了治疗潜力.
研究的目的:
- 设计和描述用于降解Helios (IKZF2) 和素激酶1α (CK1α) 的cereblon配体.
- 确定一种具有选择性双降解和有利于体内研究的特性的化合物.
- 评估癌症细胞系中双降解剂策略的抗增殖潜力.
主要方法:
- 81个大脑连体的合成和表征.
- 结构-活动关系研究,以优化目标降解.
- 在体外测试以评估癌细胞系中的抗增殖活性 (MOLM-13,OCI-LY3,A2780).
主要成果:
- 一个纳夫他胺基支架有效地耗尽了急性髓性白血病细胞中的IKZF2和CK1α.
- 化合物DEG-35成为最初的领先者,而DEG-77显示了IKZF2和CK1α的选择性降解.
- DEG-77显示出适合进一步研究的药理动力学,溶解性和选择性.
- DEG-77在扩散的大B细胞淋巴瘤和卵巢癌细胞系中表现出抗增殖作用.
结论:
- 新型大脑连体,特别是DEG-77,可以选择性地降解IKZF2和CK1α.
- 双降解剂策略在治疗癌症方面表现有前途,超出了最初的目标.
- DEG-77的特性支持其在体内研究和潜在的治疗应用方面的进步.
更多相关视频
05:33High-Throughput Cellular Profiling of Targeted Protein Degradation Compounds Using HiBiT CRISPR Cell Lines
Published on: November 9, 2020
9.7K
10:33Development of Inhibitors of Protein-protein Interactions through REPLACE: Application to the Design and Development Non-ATP Competitive CDK Inhibitors
Published on: October 26, 2015
11.4K
