诱导的全球DNA高甲基化促进了海马神经元中的线粒体动态失调

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 环境毒理学环境毒理学
• 细胞生物学 细胞生物学

背景情况:

• 环境中的暴露与神经发育毒性和认知障碍有关.
• 目前尚不清楚引起的神经毒性的确切机制.
• 海马神经元对于学习和记忆至关重要,使它们易受毒素的影响.

研究的目的:

• 研究暴露对培养海马神经元中的线粒体动力学和亡的影响.
• 阐明神经毒性的分子机制,重点关注线粒体功能和表观遗传修饰.
• 评估5-Aza-CdR在减轻引起的神经毒性的潜力.

主要方法:

• 主要海马神经元在体外暴露于5μM.
• 分析了线粒体动力学蛋白质 (裂变/融合),PGC-1α,DNMT和全球DNA甲基化.
• 评估了线粒体形态,质量,膜潜力 (ΔΨm) 和ATP生产.
• 评估了5-Aza-CdR对诱导变化的影响.

主要成果:

• 暴露诱导了神经元细胞体和轴突降解,减少了细胞活力,并增加了细胞亡.
• 通过调高裂变蛋白 (Drp1,Fis1) 和调低聚变蛋白 (MFN1,MFN2,OPA1) 和PGC-1α) 来改变线粒体动力学.
• 线粒体表现出改变的形态 (更多的点状,更少的管状),减少质量,消散的膜潜力,减少ATP的产生.
• 增加了全球DNA甲基化,并上调了DNMT1和DNMT3α的表达.
• 5-Aza-CdR治疗逆转了诱导的高甲基化,改善了线粒体形态,并增强了细胞活力.

结论:

• 通过破坏线粒体动力学和海马神经元中的功能来产生神经毒性作用.
• 诱导的神经毒性是通过增加海马神经元基因组甲基化,部分调解.
• 向表观遗传修饰,如DNA甲基化,可能提供一种治疗策略来对抗神经毒性.