整合机器学习和高吞吐量查,以发现全性AKT1抑制剂
Keerthana Karunakaran1, Rajiniraja Muniyan1
1School of Biosciences and Technology, Vellore Institute of Technology, Vellore, India.
Journal of biomolecular structure & dynamics
|December 14, 2023
概括
研究人员开发了一种计算方法,为AKT1,一种与口腔癌相关的蛋白质找到新的全抑制剂. 这种方法确定了一个有前途的化合物 (CHEMBL3948083),具有强大的结合亲和力,提供了一种新的治疗策略.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 计算化学的计算化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- AKT蛋白在口腔癌的发展中起着至关重要的作用.
- 目前对AKT的奥思特里克抑制剂是非选择性的,导致非目标效应.
- 需要针对AKT,特别是AKT1的新型选择性全抑制剂,因为它与预后不佳有关.
研究的目的:
- 开发一个集成的计算工作流程,用于识别AKT1.1的选择性全抑制剂.
- 选一个大型的化合物库,寻找潜在的AKT1全抑制剂.
- 通过分子模拟和结合亲缘关系分析来验证已识别的抑制剂.
主要方法:
- 使用六种机器学习算法开发和验证84种定量结构-活动关系 (QSAR) 模型.
- 使用验证的QSAR模型和Tanimoto相似性搜索对ChEMBL数据库进行选.
- 使用分子对接,分子动力学模拟和MM/PBSA计算,对顶级候选化合物的深入分析.
主要成果:
- 使用RDKit_RF和RDKit_kstar的QSAR模型实现了0.98的ROC,证明了高预测准确度.
- 综合工作流成功地从100多万种化合物中识别出潜在的全性AKT1抑制剂.
- 与参考化合物相比,Hit 5 (CHEMBL3948083) 的稳定性,结合亲和力 (-107.78 ± 11.56 KJ/mol) 和配体相互作用都比较强.
- 剩余分析强调了特定残留物 (Trp80, Val270) 对结合能量的贡献.
结论:
- 拟议的综合计算方法对于识别选择性全性AKT1抑制剂是有效的.
- CHEMBL3948083是一种有前途的化合物,可用于开发新的口腔癌治疗药物.
- 这种方法在制药研究中提供了一个潜在的未来主义替代传统药物发现方法.
