开发一种由成年干细胞衍生的微生理学肠道系统,用于预测人类口服前药物生物转化和透性

科学领域:

• 药理学和药物开发领域
• 生物医学工程 生物医学工程
• 胃肠病学 胃肠病学

背景情况:

• 口服前药物占商业药物的10%,需要精确的药理动力学 (PK) 分析.
• 目前的模型,包括穿孔上的有机体,可能无法完全回顾肠道生理学,以进行可靠的前药物生物转化和透性评估.
• 微生理系统 (MPS) 为更具生理相关性的药物测试提供了一个有希望的平台.

研究的目的:

• 开发和验证一个微生理系统 (MPS),结合流量,剪切应力和血管系统的人类肠道器官.
• 评估MPS模型在准确测量前药物生物转化和活性药物透性的能力.
• 将MPS模型的生理相关性和酶表达与其他模型和人体组织进行比较.

主要方法:

• 来自三位人类捐赠者的十足和十二指器官衍生的MPS的构建.
• 功能性评估前药物生物转化 (福萨姆普雷纳维尔,达比加特兰乙酸盐) 和活性药物的透性.
• 通过成像,蛋白质组分析,层次聚类分析 (HCA) 和主要成分分析 (PCA) 进行表征,将MPS与跨井模型,Matrigel嵌入器官和尸体组织进行比较.

主要成果:

• 该MPS模型成功模拟了前药物水解和活性药物透,生物转化率被酶抑制剂显著降低.
• 蛋白质组分析显示,与其他模型和组织相比,MPS有机体中关键前药物转化和药物代谢酶 (例如ALPI,CES2,CYP3A4,SI) 的表达更高.
• 层次聚类分析表明,MPS有机体与人类肠道组织非常相似,性能优于transwell模型.

结论:

• 开发的MPS提供了一个比现有的模型更生理的平台,用于口服前药物的药理动力学分析.
• 这种先进的MPS方法可以加速开发并改善口服前药物的疗效和安全性的预测.
• 在MPS有机体中增强的酶表达有助于更准确地建模肠道药物生物转化.