链接器优化和细胞表面维门丁向的肺癌干细胞的 homo-dimeric 类抗体的活性验证
Haowen Zhang1, D Gomika Udugamasooriya2
1Department of Pharmacological & Pharmaceutical Sciences, University of Houston, 4349 Martin Luther King Boulevard, Health Building 2, Room 7033, Houston, TX 77204-5037, USA.
Bioorganic & medicinal chemistry
|December 16, 2023
概括
一种新的类药物JM3A-L2D通过抑制表皮细胞转化为介质细胞转化 (EMT) 的关键标记物维丁,有效地向癌症干细胞 (CSC). 这种药物在治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 方面表现有前途,通过减少转移和诱导亡.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 皮质到介质细胞的过渡 (EMT) 赋予癌细胞类似干细胞的特性,驱动入侵和转移.
- 维门是一种EMT标记物,在瘤中转移到细胞表面,呈现出潜在的治疗点.
- 之前的工作确定了一个细胞表面维门 (CSV) 特定的类抗体,JM3A.
研究的目的:
- 为了研究JM3A的优化的同位二维版本JM3A的选择性抗活性,命名为JM3A-L2D.
- 与正常细胞相比,评估JM3A-L2D在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中对癌症干细胞 (CSC) 的疗效.
- 为了优化二维结构中的链条长度和类型,以改善生物活动.
主要方法:
- 设计和合成了7种JM3A衍生品,具有不同的链接器长度/类型.
- 通过对NSCLC细胞系 (H1299,H460,H2122) 和正常支气管细胞 (HBEC3-KT) 的MTS细胞活力试验来评估抗癌活性.
- 通过殖民地形成试验评估抗CSC活性,并使用伤口愈合试验评估细胞迁移.
主要成果:
- 优化的二元体,JM3A-L2D,在H1299NSCLC细胞上表现出100nM的维门结合亲和力 (Kd) 和6.7μM的IC50,比JM3A提高了190倍.
- JM3A-L2D对高表达维门的NSCLC细胞 (H1299,H460) 显示出增强的功效,对正常细胞没有活性.
- JM3A-L2D破坏了CSC殖民地形成 (IC50~400nM) 和抑制了细胞迁移 (IC50~2μM),诱导了癌细胞的亡.
结论:
- 对JM3A的homo-dimerization显著改善了它的生物活性和选择性.
- JM3A-L2D是细胞表面维门丁的强效和选择性对手,具有显著的抗CSC和抗转移潜力.
- 由于其疗效,选择性,血清稳定性和经济合成,JM3A-L2D代表了NSCLC治疗的有希望的候选药物.
