调整核因子红色素2-相关因子2 (Nrf2) 激活器的反应性,以获得最佳的 vivo 效率

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 神经免疫学 神经免疫学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 丁甲基烟酸 (DMF) 治疗多发性硬化症 (MS),但具有非目标效应,包括尼阿辛受体激活.
• Nrf2激活剂是MS的治疗策略,但优化其疗效和安全性是至关重要的.

研究的目的:

• 开发新的Nrf2激活剂,改善药理动力学特性,减少多发性硬化症的目标外影响.
• 探索电友性,Nrf2激活,血稳定性和体内疗效之间的关系.

主要方法:

• 采用四醇或三醇生物固醇方法来修改烟酸和乙烯基硫Nrf2激活剂的电友性.
• 在多发性硬化症动物模型中合成和评估了Nrf2激活,电友性,血稳定性和体内疗效的新型化合物.
• 通过Ames测试,细胞毒性测试和评估非目标受体抑制来评估化合物的安全性.

主要成果:

• 高强度和电友性化合物表现出有限的血稳定性和有效性.
• 硫烯二醇 (17) 证明保留在位上的Nrf2功效,电友潜力显著降低.
• 化合物17在EAE模型中实现了高的体内暴露和有效性,与DMF相比,具有有利的安全性和目标外的特征.

结论:

• 优化电友性是平衡Nrf2激活,药理动力学和MS治疗药物的安全性的关键.
• 硫烯二醇 (17) 是治疗多发性硬化症的有希望的候选药物,其疗效和安全性比DMF更好.
• 开发的生物异体方法为设计具有增强治疗潜力的向Nrf2激活剂提供了有价值的策略.