开发以基替代的伊索因多林和本齐米达类型的脑联体,用于向蛋白质降解
Xueqing Nie1, Yu Zhao1, Hua Tang1
1Lachman Institute for Pharmaceutical Development, School of Pharmacy, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, 53705, USA.
Chembiochem : a European journal of chemical biology
|December 20, 2023
概括
研究人员开发了新型大脑 (CRBN) 连接体,以创建更有选择性的蛋白质溶解向嵌合体 (PROTACs). 这些新配体避免了免疫调节性伊米德药物 (IMiDs) 常见的脱效应,从而实现精确的蛋白质降解.
科学领域:
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 像thalidomide这样的免疫调节性伊米德药物 (IMiDs) 被用作向蛋白质溶解的嵌合体 (PROTACs) 的连接体,以招募CRBN E3连接酶.
- IMiDs的分子接特性可能导致非标蛋白的意外降解,导致基于IMiD的PROTACs的非标效应.
研究的目的:
- 设计和合成一个具有改进选择性的新型CRBN配体库.
- 开发无IMID的PROTACs,以规避传统的IMID基降解剂的杂乱性.
- 为了证明这些选择性配体在向蛋白质降解中的实用性.
主要方法:
- 基于结构的设计被用来创建具有高选择性的CRBN配体.
- 合成了一小批强效和细胞透的CRBN配体.
- 这些新型连接体被用来构建含有原体的蛋白4 (BRD4) 降解剂.
主要成果:
- 设计的CRBN配体具有很高的选择性,避免了已知的IMiD新基质的降解.
- 开发的BRD4降解剂成功地在测试细胞系中耗尽了BRD4蛋白.
- 该研究成功地产生了功能化的CRBN招聘人员,克服了IMID乱交.
结论:
- 开发了新的,有选择性的CRBN配体,在PROTAC设计中提供了IMIDs的替代方案.
- 这些选择性连接体可以创建具有减少目标外影响的PROTACs.
- 这项工作为开发针对不同治疗目标的选择性CRBN招募PROTAC提供了基础.
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