与YAP的相互作用是人类和动物在CAR-依赖性肝细胞增殖中的物种差异的基础
Ryota Shizu1, Natsuki Makida1, Keiichiro Sobe1
1Laboratory of Molecular Toxicology, School of Pharmaceutical Sciences, University of Shizuoka, Suruga-ku, Shizuoka 422-8526, Japan.
概括
构成性安德罗斯坦受体 (CAR) 通过与YAP的相互作用在动物中激活肝细胞的增殖. 这种对肝脏生长至关重要的相互作用在人类中不存在,这解释了对CAR激活剂的特定物种反应.
科学领域:
- 肝病学 肝病学是一种肝病学.
- 分子生物学分子生物学
- 毒理学 毒理学 毒理学
背景情况:
- 构成性安德罗斯坦受体 (CAR) 是肝脏表达的核受体,由化学物质激活,诱导动物肝细胞增殖和癌症.
- 在CAR诱导的肝细胞增殖和物种差异 (动物与人类) 背后的机制仍然不清楚.
研究的目的:
- 为了研究CAR诱导的肝细胞增殖的分子机制.
- 为了探索人类和动物之间CAR介导的肝细胞增殖的物种差异.
主要方法:
- 用CAR激活剂TCPOBOP对小鼠的治疗.
- 对CAR-Knockout小鼠的分析.
- 在培养细胞中YAP和CAR (老鼠与人类) 的同时表达.
- 拉向测定和YAP删除突变分析.
- 产生具有特定CAR突变 (Y150H) 的小鼠模型.
主要成果:
- 在小鼠中,TCPOBOP诱导肝细胞增殖和核YAP积累,在CAR淘汰的小鼠中被废除.
- 鼠标CAR,但不是人类CAR,与YAP进行了交互,由YAP的WW域和CAR的PY动机 (PPAY) 中介.
- 一个具有突变CAR PY基因 (PPAH) 的小鼠模型显示了减弱的扩散和YAP核积累.
结论:
- 通过特定的PY动机-WW域相互作用,CAR通过促进YAP核积累来诱导肝细胞增殖.
- 在人类CAR中缺乏这种相互作用,解释了在人类肝脏中缺乏CAR依赖的肝细胞增殖.
