通过基于机器学习的共识虚拟查来识别新的GSK3β抑制剂
Salvatore Galati1, Miriana Di Stefano1,2, Simone Bertini1
1Department of Pharmacy, University of Pisa, 56126 Pisa, Italy.
International journal of molecular sciences
|December 23, 2023
概括
机器学习发现了新型的糖原合成酶激酶-3β (GSK3β) 的抑制剂,这是神经退行性疾病的关键标. 化合物G1和G4显示有前途的抑制活性,验证了药物发现的虚拟查方法.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 计算机化药物发现技术
- 神经科学是一个神经科学.
背景情况:
- 糖原合成酶激酶-3β (GSK3β) 在代谢和信号通路中至关重要.
- 异常的GSK3β活性与阿尔茨海默氏症和帕金森症等神经退行性疾病有关.
- GSK3β是治疗干预的重要目标.
研究的目的:
- 开发和评估用于识别新型GSK3β抑制剂的机器学习模型.
- 使用共识机器学习方法选一个大型复合库.
- 识别和验证具有GSK3β抑制潜力的新化学实体.
主要方法:
- 开发和评估多种机器学习模型.
- 大约200万种化合物的虚拟查的共识建模方法.
- 在体外测试以确定已识别的化合物的抑制活性.
- 分子对接和动力学模拟用于结合模式预测.
主要成果:
- 一个共识机器学习模型显示出高预测可靠性.
- 虚拟查发现了两个化合物,G1和G4,具有GSK3β抑制活性.
- 化合物G1表现出低微分子抑制,而G4显示出亚微分子抑制.
- 对接和模拟为G1和G4的结合相互作用提供了洞察力.
结论:
- 基于机器学习的虚拟查方法可靠地识别候选药物.
- 化合物G1和G4是开发新的GSK3β抑制剂的有希望的起点.
- 对于G1和G4来说,需要进行进一步的hit-to-lead和lead优化研究.
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