基于pyrrolopyrimidine的CSF1R抑制剂:试图离开平原
Frithjof Bjørnstad1, Simen Havik2, Thomas Ihle Aarhus3
1Department of Chemistry, Norwegian University of Science and Technology (NTNU), Høgskoleringen 5, NO-7491, Trondheim, Norway; Department of Material Science, Norwegian University of Science and Technology (NTNU), NO-7491, Trondheim, Norway.
European journal of medicinal chemistry
|December 23, 2023
概括
研究人员使用pyrrolo[2,3-d]pyrimidine支架开发了新的殖民地刺激因子1受体 (CSF1R) 抑制剂. 添加四烯酸 (THP) 增强了功效,可溶性和降低了毒性,确定了一个有前途的候选人进行进一步研究.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 殖民地刺激因子1受体 (CSF1R) 是治疗炎症疾病和癌症的关键标.
- 现有的CSF1R抑制剂通常使用pyrrolo[2,3-d]pyrimidine核与芳香替代剂.
研究的目的:
- 设计和合成新型的CSF1R抑制剂,增加了sp3原子的比例.
- 探索包含四基 (THP) 部分的pyrrolo[2,3-d]pyrimidine衍生物的结构-活性关系 (SAR).
- 为进一步临床前开发确定强效和安全的CSF1R抑制剂.
主要方法:
- 一系列pyrrolo[2,3-d]pyrimidine衍生物的合成.
- 结构-活性关系 (SAR) 研究涉及4-氨基和6位置换剂的修改.
- 酶性测试以确定对CSF1R.R的抑制功效.
- 在Ba/F3细胞中进行细胞测试,以评估化合物的活性和毒性.
- 化合物的ADME (吸收,分布,新陈代谢和分泌) 分析.
主要成果:
- 在4-氨基基位上的基替换为四基 (THP) 维持或改善了抑制功效.
- 在6位加入环-2-单元,产生了高强度的化合物,而和环则降低了活性.
- 与含有THP的抑制剂相比,含有THP的抑制剂显示出优越的酶活性,可溶性和降低的细胞毒性.
- 化合物16t,一种氨酸衍生物,在ADME分析后成为最有前途的候选物.
结论:
- 在pyrrolo[2,3-d]pyrimidine支架中加入四基 (THP) 是开发改进的CSF1R抑制剂的可行策略.
- 已确定含有THP的抑制剂在疗效,药理动力学和安全性方面具有潜在的治疗优势.
- 化合物16t值得进一步研究,因为它是治疗CSF1R介导疾病的潜在候选药物.
