通过混合虚拟查发现潜在的WEE1抑制剂
Tingting Jin1, Wei Xu1, Roufen Chen2
1Key Laboratory of Clinical Cancer Pharmacology and Toxicology Research of Zhejiang Province, Department of Clinical Pharmacology, Affiliated Hangzhou First People's Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China.
Frontiers in pharmacology
|December 25, 2023
概括
研究人员通过虚拟查确定了强大的WEE1激酶抑制剂. 化合物4显示出显著的抗癌作用和有利的结合相互作用,为癌症治疗开发提供了一个有前途的途径.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 药用化学 医学化学
- 计算生物学 计算生物学
背景情况:
- WEE1激酶是G2/M细胞周期检查点的关键调节者,也是癌症治疗的有效标.
- 现有的WEE1抑制剂在治疗疗效和安全性方面存在局限性,需要发现新药.
研究的目的:
- 通过全面的虚拟查工作流程,识别新的WEE1激酶抑制剂.
- 评估已识别的化合物的抑制活性,抗增殖作用和结合机制.
主要方法:
- 虚拟选使用施罗丁格-滑动分子对接,MM/GBSA和Deepdock.
- 在体外生化测试以确定IC50值.
- 对抗增殖效应的基于细胞的测定和细胞周期分析.
- 分子动力学模拟以阐明结合相互作用.
主要成果:
- 选了10种分子,其中50%显示出强烈的WEE1抑制活性.
- 化合物4和5表现出强烈的抑制作用,IC50值分别为1.069nM和3.77nM,与AZD1775.5相比.
- 化合物4在A549,PC9和HuH-7细胞中表现出显著的抗增殖作用,诱导PC9细胞的亡和G1阶段停止.
- 分子动力学模拟揭示了化合物4与WEE1的关键键键相互作用,特别是与Cys379.9.
结论:
- 开发的虚拟选工作流是有效的识别强大的WEE1抑制剂.
- 化合物4是一种有前途的WEE1抑制剂,具有显著的抗癌潜力.
- 进一步开发已识别的化合物可能会导致改进的癌症治疗方法.
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