小分子辅助剂重新利用抗生素对抗格兰氏阴性细菌感染和多种细菌生物膜

科学领域:

• 微生物学 微生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 生物化学 生物化学

背景情况:

• 由于外膜无性和排泄,阴性细菌存在重大挑战,导致抗生素耐药性.
• 混合物种生物膜加剧了治疗困难,往往证明对常规抗生素不耐药.
• 目前将抗生素与膜向辅助剂结合的策略受到辅助剂毒性和机理性理解不足的限制.

研究的目的:

• 设计一种新的,无毒的小分子辅助剂,以克服格兰阴性细菌的抗生素耐药性.
• 研究设计辅助剂在增强抗生素疗效方面的作用机制.
• 评估辅助剂-抗生素组合对细菌生物膜和体内模型的疗效.

主要方法:

• 通过调节水友/疏水平衡和结合来合理设计一个小分子辅助剂.
• 在细菌细胞与哺乳动物细胞中评估辅助剂诱导的膜干扰.
• 对增强抗生素疗效,抑制排泄和破坏生物膜的评估.
• 在小鼠皮肤感染模型中的体内测试.

主要成果:

• 设计的辅助剂可以选择性地扰乱细菌膜,而不会对哺乳动物细胞有毒.
• 组合疗法使抗生素对抗耐药菌株的疗效提高了32-512倍.
• 辅助剂有效地破坏了单种 (Acinetobacter baumannii) 和多种生物膜 (A. baumannii和MRSA).
• 在皮肤感染模型中观察到优异的体内疗效 (>99%的减少).

结论:

• 这种新型辅助剂增强了抗生素的内部化,并通过适度的细菌膜干扰克服了流动介导的耐药性.
• 组合疗法对具有挑战性的生物膜表现出强烈的活性,并且在体内表现出强烈的疗效.
• 这种方法提供了一种有前途的策略,用于打击具有抗药性发展潜力降低的多抗药性感染.