一个十亿个化合物库的基于形状的虚拟选识别了mycobacterial脂胺脱酶抑制剂
Mayako Michino1, Alexandre Beautrait2, Nicholas A Boyles2
1Sanders Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, 1230 York Avenue, Box 122, New York, New York 10065, United States.
ACS bio & med chem Au
|December 25, 2023
概括
研究人员选了超过10亿种化合物,以寻找新的胺脱酶 (LPD) 抑制剂来治疗Mycobacterium tuberculosis (Mtb). 确定了6种新型抑制剂,扩大了用于结核病治疗的已知药物系列.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 来自Mycobacterium tuberculosis (Mtb) 的胺脱酶 (Lpd) 对毒性至关重要,也是结核病 (TB) 治疗的验证标.
- 尽管进行了广泛的查,但仅发现了Mtb Lpd的两种抑制剂系列,这凸显了对新型化学物质的需求.
- 虚拟查和复合物库的进步为识别潜在的结核病治疗方法提供了新的途径.
研究的目的:
- 通过选一个大型虚拟库来识别Mtb Lpd的新型化学抑制剂.
- 为了扩大化学多样性超出现有的硫胺抑制剂.
- 为了验证和优化新发现的Mtb Lpd抑制剂.
主要方法:
- 使用GPU Shape对Mtb Lpd进行大规模虚拟选,对Enamine REAL库 (∼112亿个化合物) 使用GPU Shape对Mtb Lpd进行选.
- 基于IC50值的抑制化合物的识别和表征.
- 化合物的强度优化和结构分析的联合结晶.
主要成果:
- 确定了6种新的Mtb Lpd抑制剂,其IC50值在5-100μM之间.
- 已识别的抑制剂在其核心支架中显示了一些结构多样性,扩展了已知的硫胺系列.
- 两种强效抑制剂被优化为亚微分子强度,并获得了优化模拟物 (TDI-13537) 的共同晶体结构.
结论:
- 大型化合物库的GPU形状选对于发现新型Mtb Lpd抑制剂是有效的.
- 已识别的化合物代表了新的化学物质,可以进一步开发用于结核病治疗.
- 来自TDI-13537的结构洞察力为理解和改善抑制剂功效提供了基础.
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