通过基于FP的高通量查发现GPX4抑制剂
1The Center for Chemical Biology, Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 201203, China; School of Chinese Materia Medica, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, 210023, Jiangsu, China.
European journal of medicinal chemistry
|December 25, 2023
概括
研究人员开发了一种针对GPX4抑制剂的新型高通量选试验. 甲米酸被确定为潜在的GPX4抑制剂,为癌症治疗研究提供了一条新的途径.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 铁亡是一种受调节的细胞死亡途径,通过减少脂质活性氧物种 (ROS) 来消除耐治疗癌细胞至关重要.
- 脂氧化物氨过氧化酶4 (GPX4),是一种蛋白,是铁亡的关键调节剂和重要的治疗标.
- 目前的GPX4抑制剂具有较差的选择性和药理动力学,通常通过基于表型的查发现,缺乏用于直接酶抑制试验的有效高通量方法.
研究的目的:
- 开发一种强大的高通量选 (HTS) 试验,用于识别GPX4抑制剂.
- 发现使用内部化合物库的新型GPX4抑制剂.
- 调查已识别的抑制剂的结构-活性关系 (SAR).
主要方法:
- 开发一种基于光极化 (FP) 的HTS测定方法来检测GPX4酶活性.
- 对内部复合库的选与修改的GPX4构造 (GPX4-U46C-C10A-C66A) 相比.
- 对已识别的命中结果进行结构与活动关系 (SAR) 分析.
主要成果:
- 一个基于FP的新型HTS测定GPX4成功建立和验证.
- 甲米酸被确定为GPX4-U46C-C10A-C66A酶活性的抑制剂.
- SAR研究强调了硫基在甲米酸与GPX4相互作用中的关键作用.
结论:
- 开发的FP试验是发现GPX4抑制剂的有效工具.
- 甲米酸显示出作为GPX4.4的体外抑制剂的潜力.
- 这项工作为开发更有选择性和更有效的诱导铁亡的癌症疗法提供了基础.
