在基平台预测抗瘤药物组合与hiPSC-CMs的心脏毒性风险,基于体外研究

科学领域:

• 心血管毒理学心血管毒理学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 干细胞生物学 干细胞生物学

背景情况:

• 抗瘤剂可能会导致心功能障碍,导致治疗中断.
• 将向疗法与化疗相结合会增加心脏毒性风险.
• 人类诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞 (hiPSC-CMs) 提供了心血管安全评估的模型,但预测弹射小部分减少是具有挑战性的.

研究的目的:

• 开发和验证一个体外-体内翻译平台,用于预测抗瘤剂诱导的缩功能障碍.
• 将药物暴露,心肌细胞相互作用和系统反应整合到预测模型中.
• 通过使用hiPSC-CMs.量化评估喷射分数的减少.

主要方法:

• 开发了一个翻译平台,整合了药物暴露,药物心肌细胞相互作用和系统反应.
• 实施了一种基于机制的毒力学 (TD) 模型,用于药物-心肌细胞相互作用.
• 将TD模型集成到基于药理生理学的定量系统药理动力学 (QSP-PBPK) 模型中.
• 通过比较 doxorubicin 和 trastuzumab 诱导的缩功能障碍的预测和观察发病率来验证平台.

主要成果:

• 该QSP-PBPK-TD模型准确地捕捉了随着累积多克索鲁比剂量而出现的缩功能障碍趋势.
• 对于trastuzumab,预测的发病间隔 (0.31-2.7%单剂,0.15-10%组合) 涵盖了临床观察 (0.50-1.0%和1.5-8.3%).
• 33,418名虚拟患者被模拟为单独或组合的多克索鲁比辛和特拉斯图祖马布治疗.

结论:

• 开发的 in vitro-in vivo 翻译平台可以预测缩功能障碍的发生率.
• 该平台严重依赖hiPSC-CM数据进行预测.
• 这种方法可以帮助优化抗瘤剂治疗方案,以尽量减少心脏毒性.