化学EM:在冷EM结构中灵活对接小分子
Aaron Sweeney1,2,3, Thomas Mulvaney1,2,3, Mauro Maiorca1,2,3
1Leibniz Institute of Virology (LIV), Hamburg 20251, Germany.
Journal of medicinal chemistry
|December 29, 2023
概括
通过使用冷电子显微镜 (cryo-EM) 数据,ChemEM软件准确地将配体接到蛋白质结合部位. 这种工具通过改进连接体定位来增强基于结构的药物发现,即使使用中分辨率的冷EM地图.
科学领域:
- 结构生物学 结构生物学
- 计算化学计算化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 低温电子显微镜 (cryo-EM) 对于基于结构的药物发现至关重要.
- 中等分辨率的冷电磁数据 (3-4 Å) 对精确的带和侧链定位提出了挑战.
- 精确的小分子对接对于虚拟查和药物设计至关重要.
研究的目的:
- 引入ChemEM,一种新的软件包,用于使用冷EM数据在蛋白质结合部位准确的配体对接.
- 根据已确定的方法和实验数据评估ChemEM的性能.
- 为了证明中分辨率的冷电磁图在药物发现中的实用性.
主要方法:
- 开发ChemEM软件,用于利用冷-EM结构数据进行连接.
- 使用高和中分辨率冷电磁结构的精选基准进行验证.
- 将ChemEM的评分功能与AutoDock Vina进行比较,有或没有冷EM密度信息.
主要成果:
- 在基准数据集中,ChemEM精确地将干放在蛋白质结合部位.
- 化学EM的性能往往超过现有的冷-EM PDB沉积的解决方案.
- 与AutoDock Vina相比,ChemEM评分功能显示出更高的性能,即使没有冷EM密度输入.
结论:
- 化学EM可从冷EM数据中实现精确的联体对接,显著推进基于结构的药物发现.
- 药物发现的有价值的见解可以从中等分辨率的冷EM地图中获得.
- ChemEM强调了冷-EM结构在制药管道中的日益重要.
