一种构成性EGFR激酶消耗剂,用于研究抑制剂药理学
Justin J Kim1, Ilse K Schaeffner1, David E Heppner1
1Department of Cancer Biology (J.J.K., I.K.S., T.S.B., M.J.E.), Lowe Center for Thoracic Oncology (C.T., P.A.J.), and Department of Medical Oncology (C.T., P.A.J.), Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts; Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology (J.J.K., I.K.S., T.S.B., M.J.E.) and Department of Medicine (C.T., P.A.J.), Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; Department of Chemistry, University at Buffalo, Buffalo, New York (D.E.H.); Department of Pharmacology and Therapeutics, Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, New York (D.E.H.).
研究人员开发了一种稳定的表皮生长因子受体 (EGFR) 激酶二聚体,以研究药物如何对抗肺癌. 这一工具有助于了解异质抑制剂对抗耐药EGFR变异的有效性.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 在表皮生长因子受体 (EGFR) 激活突变驱动肺癌.
- 阿洛斯特基纳酶抑制剂提供了一种针对耐药EGFR变异的策略.
- 激酶二聚化对抗全抑制剂,限制了机械的理解.
研究的目的:
- 创建一个用于研究全抑制剂药理学的工具.
- 研究酶二聚化对EGFR抑制剂疗效的影响.
主要方法:
- 设计并净化了具有L858R/T790M突变的构成性表皮生长因子受体 (EGFR) 激酶二聚体.
- 进行了EGFR激酶二聚体的动态表征.
- 对ATP竞争性和全性EGFR抑制剂进行生物化学分析,以对比二聚体和单聚体.
主要成果:
- EGFR激酶二聚体表现出比单聚体更高的活性.
- 与单体相比,二聚体中的体抑制剂的强度降低了500倍以上.
- 来自二聚体的IC50值与细胞功率相关联.
结论:
- 一种易于净化的构成性不对称EGFR激酶二聚体是对EGFR抑制剂药理学的生物化学评估的宝贵工具.
- 这种工具对于对抗耐药EGFR变异的全抑制剂的评估特别有用.
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