开发第二代阿米诺甲基表观素,以克服Mycobacterium的本地排泄

科学领域:

• 微生物学 微生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• * *Mycobacterium abscessus* (Mab) 是一种新兴的非结核菌 (NTM) 病原体,以其高固有的抗药性而闻名.
• *目前对Mab感染的治疗结果不佳,这凸显了对新型治疗策略的迫切需要.

研究的目的:

• * 开发新型,强效的抗菌菌剂,有效对抗耐药M..
• * 为了研究修改后的谱能菌素衍生物的作用机制和结构-活性关系.

主要方法:

• * 合成修改光谱素 (SPC) 以产生与N-乙烯相关的氨基甲基SPC (eAmSPC).
• *对 *M. abscessus* 和相关菌株进行抗微生物敏感性测试.
• * 作用研究的机制,包括结晶学和流量测定.
• * 在小鼠感染模型中进行体内疗效评估.

主要成果:

• *与N-乙烯相关的氨基甲基SPCs (eAmSPCs) 与母SPC相比,对M.的功效提高了64倍.
• *eAmSPCs通过增加细胞内积累来实现增强的活性,主要是通过规避TetV介导的流量.
• *化合物2593在小鼠模型中显示出显著的疗效和有利的药理动力学,并与其他抗Mab剂协同作用.

结论:

• *eAmSPCs代表了一种有前途的抗生素的新结构子类,具有对M.的强大活性.
• * N-乙烯结合对于克服TetV介导的流量至关重要,增强药物积累和有效性.
• *eAmSPC有潜力发展成为有效治疗M.和其他NTM感染的方法.