对氨酸脱甲基酶5抑制剂进行结构优化,以改善其细胞活性
Mitsuhiro Terao1, Yasunobu Yamashita1, Yuri Takada1
1SANKEN, Osaka University, 8-1 Mihogaoka, Ibaraki, Osaka 567-0047, Japan.
Bioorganic & medicinal chemistry
|January 3, 2024
概括
研究人员通过增强细胞膜透性来改善KDM5抑制剂用于癌症治疗. 与以前的版本相比,一种新的化合物3e显示出细胞活性增加和基因素甲基化.
科学领域:
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
- 药用化学 医学化学
- 癌症生物学 癌症生物学
背景情况:
- 氨酸脱甲基酶5 (KDM5) 蛋白调节基因表观遗传,并与癌症生长和耐药性有关.
- KDM5抑制剂是有前途的抗癌药物候选药物,但现有的化合物如KDM5-C49 (2a) 由于脂性和细胞膜透性差,显示细胞活性有限.
- 已经开发了KDM5抑制剂的产药,但需要进一步优化,以提高它们在细胞环境中的有效性.
研究的目的:
- 调查假设,改善KDM5抑制剂的脂友性可以提高它们的细胞膜透性和细胞活性.
- 合成和评估具有增加脂友群的新型KDM5抑制剂,以克服现有化合物的限制.
- 确定一种具有改善细胞透性和强大的细胞活性的KDM5抑制剂,用于潜在的癌症治疗.
主要方法:
- 通过修改KDM5-C70 (3a) 的N,N-二甲基氨基组,用更多的脂性替代剂合成新型KDM5抑制剂.
- 在体外酶测试以评估合成化合物的KDM5抑制活性.
- 平行人工膜透试验 (PampA) 用于测量前药物的细胞膜透性.
- 西部斑点分析,以评估化合物对人类肺癌A549细胞中组合素甲基化水平的影响.
主要成果:
- 化合物2e表现出与KDM5-C49 (2a) 相比的强大和选择性的KDM5抑制.
- 2e的乙基原药,化合物3e,表现出比PampA中的原药3a细胞膜透率高六倍.
- 与3a相比,用3e对A549肺癌细胞的治疗导致了基因组甲基化水平的更强烈增加.
结论:
- 在KDM5抑制剂中引入更多的脂性群体可以显著提高它们的细胞膜透性.
- 化合物3e是一种新型的,细胞活性KDM5抑制剂,具有改善的膜透性和强大的细胞效应.
- 这些发现支持脂友性KDM5抑制剂的开发,作为癌症治疗的有希望的策略.
