作为具有强大的抗瘤功效的选择性II型AXL抑制剂的1,6-纳菲西里丁衍生物的结构-活性关系研究
Linsheng Zhuo1, Mengqin Guo2, Siyi Zhang3
1Postdoctoral Station for Basic Medicine, Hengyang Medical School, University of South China, Hengyang, Hunan, 421001, China; School of Pharmaceutical Science, Hengyang Medical School, University of South China, Hengyang, Hunan, 421001, China.
研究人员开发了一种新型II型AXL抑制剂,化合物25c,显示出对MET激酶的高强度和选择性. 这种有前途的癌症治疗候选药物在临床前模型中有效抑制了瘤的生长和扩散.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- AXL受体氨酸激酶是各种癌症的关键驱动因素,使其成为一个重要的治疗点.
- 在同源MET激酶上实现选择性抑制AXL在药物发现中提出了相当大的挑战.
- 开发II型AXL抑制剂对于克服抵抗机制和改善治疗结果至关重要.
研究的目的:
- 设计和合成一系列新型的1,6-纳二氨酸衍生物作为强效和选择性的II型AXL抑制剂.
- 优化化合物以提高AXL功效和选择性,特别是绕过MET激酶抑制.
- 评估化合物作为潜在的抗癌治疗药物的体外和体内疗效.
主要方法:
- 利用分子建模辅助的化合物设计来指导优化过程.
- 合成和表征了一系列1,6-纳菲西氨化合物.
- 进行生物化学测试以确定AXL和MET抑制活性和选择性.
- 在实验室中评估了该化合物对癌细胞增殖,迁移,入侵和亡的影响.
- 在BaF3/TEL-AXL异种移植小鼠模型中评估了该化合物的抗瘤功效.
主要成果:
- 已确定25c化合物是一种强效和选择性的II型AXL抑制剂,IC50为1.1nM.
- 实现了AXL与MET相比显著的选择性 (343倍的选择性).
- 证明25c化合物有效地抑制了AXL驱动的癌细胞增殖,迁移和入侵.
- 在用化合物25c.治疗的癌细胞中观察到诱导亡.
- 在临床前的异种移植模型中显示出显著的抗瘤疗效和良好的耐受性.
结论:
- 化合物25c是一种高度强效和选择性的II型AXL抑制剂,具有显著的治疗潜力.
- 开发的化合物有效地准了由AXL驱动的关键瘤性过程.
- 这项研究提供了一个有前途的化合物,用于进一步开发针对AXL的癌症治疗.
- 分子建模辅助的方法在优化激酶选择性和功效方面被证明是有效的.
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