基于DCAF1的PROTAC具有针对临床验证的标的活性,克服了内在和获得的降解器抵抗

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 分子生物学分子生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 向蛋白质降解 (TPD) 使用小分子指导E3酶破坏蛋白质.
• 在TPD中,CRBN是一个关键的酶,在对免疫调节药物 (IMiDs) 的耐药性下调.
• 有限的E3酶利用限制了TPD的治疗潜力.

研究的目的:

• 探索DCAF1作为TPD的新型E3结合酶受体.
• 开发基于DCAF1的蛋白质溶解向嵌合体 (PROTACs).
• 评估DCAF1 PROTACs在克服药物耐药性的作用.

主要方法:

• 开发了一种选择性,非共价的DCAF1结合剂.
• 在DCAF1-BRD9和DCAF1-BTK PROTAC中功能化了绑定器.
• 通过CRL4^DCAF1使用化学和遗传救援实验验证实了降解.

主要成果:

• 已证明DCAF1可以用于TPD.
• 一个DCAF1-BRD9 PROTAC (DBr-1) 的目标是BRD9.
• 一个DCAF1-BTK PROTAC (DBt-10) 降解BTK,包括在耐药细胞中.
• DCAF1 PROTACs降解了细胞和膜结合的氨酸激酶.

结论:

• DCAF1是TPD的可行的E3结合酶.
• DCAF1 PROTACs提供了一种克服对现有的TPD药物耐药性的策略.
• 这凸显了DCAF1 PROTACs作为临床应用的有前途的方法.