广泛的抗体搜索与整个光谱黑盒优化

科学领域:

• 计算生物学是一种计算生物学.
• 在蛋白质工程中的机器学习.
• 抗体的设计设计.

背景情况:

• 生物序列设计的机器学习模型通常由于有限的数据而遭受不准确的活动预测.
• 来自这些模型的高级序列可能在功能上不有效,阻碍了实际应用.
• 解决预测不确定性对于可靠的de novo序列设计至关重要.

研究的目的:

• 通过将预测稳定性纳入设计过程,开发一种可靠的方法来设计功能生物序列.
• 通过平衡预测活动和稳定性,为领域专家提供精心策划的高潜力序列列表.
• 证明这种方法在设计重链 (VHH) 抗体的重链 (VHH) 抗体的可变域中的有效性.

主要方法:

• 训练了多个预测模型,使用亚样本训练数据来评估预测稳定性.
• 制定序列设计作为一个多目标优化问题,优化平均活动和预测标准偏差.
• 使用量子回火的MOQA软件来解决多目标优化和识别帕雷托前线.
• 将选择标准应用于大量用于湿实验室验证的设计序列.

主要成果:

• 巴雷托前线提供了一系列平衡活动和稳定的序列,减轻了预测不确定性.
• 设计了19778个VHH抗体序列,其中5个被选择用于实验验证.
• 一个设计的VHH抗体,来自最近的训练序列的16个突变,成功地表达并表现出所需的结合特异性.
• 整个频谱方法证明了在序列设计中处理预测不确定性的平衡策略.

结论:

• 提出的方法有效地解决了机器学习驱动的生物序列设计中的预测不准确性.
• 结合预测稳定性可以识别功能验证的序列,例如具有特定结合的VHH抗体.
• 这种全频谱的方法为广泛和可靠的功能序列发现提供了一个有希望的策略.