在一次PFOA和PFDA给小鼠的反应中,明显的胆酸变化
Xiaoxiao Yu1, Youcai Zhang2, Bruno Cogliati3
1Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy and Health Sciences, St. John's University, 8000 Utopia Parkway, Jamaica, NY 11439, United States.
Toxicology
|January 5, 2024
概括
像PFDA这样的Per-和多醇基物质 (PFAS) 破坏了小鼠的肝功能和胆酸平衡. PPARα受体在调解这些毒性影响,特别是胆固醇中毒中发挥着关键作用.
科学领域:
- 环境毒理学环境毒理学
- 肝病学 肝病学是一种肝病学.
- 内分泌学 在内分泌学.
背景情况:
- 和多醇基物质 (PFAS) 是全球发现的持久性环境污染物.
- PFASs可以激活核受体,影响细胞过程,并可能导致不良健康结果.
- 了解单个PFAS (如PFOA和PFDA) 对肝功能的特定毒理影响至关重要.
研究的目的:
- 为了研究 perfluorooctanoic 酸 (PFOA) 和 perfluorodecanoic 酸 (PFDA) 对小鼠肝脏结构和功能的差异性影响.
- 阐明核受体,特别是PPARα和CAR在PFDA诱导的肝损伤和胆酸失调中扮演的角色.
- 评估PFDA对胆酸平衡,输送体表达和胆固醇代谢在肝脏中的影响.
主要方法:
- 将PFDA和PFOA给野生型 (WT) 老鼠和无核受体 (PPARα-null,CAR-null) 的老鼠.
- 在血清和肝脏中评估肝损伤标志物 (ALT,胆红素) 和胆酸概况.
- 对关键载体和参与胆酸和胆固醇代谢的P450酶的mRNA表达水平的分析.
- 对肝脏脂肪和胆固醇的组织病理学检查.
主要成果:
- PFDA,但不是PFOA,服用导致严重的肝损伤,血清ALT和胆红素水平升高,并在WT小鼠中引起胆固醇衰竭.
- PFDA改变了胆汁酸平衡,增加了血清水平,同时降低了肝脏水平,并调节了肝脏吸收和排泄载体的表达.
- PFDA降低了胆固醇调节酶的表达,并导致肝脏胆固醇的积累.
- 在PPARα-null小鼠中,PFDA并没有引起胆固醇形成,但导致显著的肝硬化,随着减弱的载体和酶表达变化.
- 在CAR-null小鼠中,PFDA诱导的胆酸变化在很大程度上是持续的,这表明CAR在这些特定影响中的作用有限.
结论:
- 在测试剂量下,PFDA表现出比PFOA更明显的肝毒性,显著影响肝功能和胆酸平衡.
- PPARα核受体是PFDA诱导的胆固醇和输送体/酶失调的关键调解器,尽管它缺少会加剧肝硬化症.
- PPARα在对PFDA暴露的反应中发挥着独特的作用,提供对脂肪酸的保护,同时有助于胆固醇的形成.
