鉴定和优化以二碳胺为基础的支架作为Mycobacterium tuberculosis的药物

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 微生物学 微生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 耐药结核病是一个重大的全球卫生挑战,需要新的治疗策略.
• 现有的治疗方法有限,迫切需要具有独特作用机制的新药.
• 现型查为识别新型抗结核化合物提供了一种可行的方法.

研究的目的:

• 从病原体盒库中识别具有抗结核活性的新型化合物.
• 描述有前途的成功案例的作用机制和结构-活动关系.
• 在结核病临床前模型中评估已识别的化合物的疗效.

主要方法:

• 病原体盒图书馆对Mycobacterium结核病菌的表型查.
• 实验室活性测试针对各种细菌病原体,包括M.结核病和M. bovis BCG.
• 基于巨的测试以评估细胞内活性和作用机制 (前药物激活,自诱导).
• 结构-活性关系 (SAR) 研究以确定化合物.
• 在慢性结核病小鼠模型中进行体内疗效测试.

主要成果:

• 鉴定出MMV687254,一种氨酸碳胺衍生物,是具有针对M. tuberculosis和M. bovisBCG.的特异性活性的有前途的成功病毒.
• MMV687254在液体培养中表现出细菌静止活性,但在巨细胞中表现出杀菌活性,作为需要依赖AmiC的水解的前药物.
• 该化合物诱导了巨细胞的自,从而促进了其抗菌菌作用.
• SAR研究产生了一种新的头候选者,具有针对耐药菌株的活性,并在慢性小鼠感染模型中有效.

结论:

• 一种新型的氨酸碳胺衍生物MMV687254通过双重作用机制显示出显著的抗结核潜力.
• 发现的分子显示出进一步开发更强大的抗结核剂的前景.
• 这些发现凸显了自诱导作为抗结核治疗策略的潜力.