作为血管新生素AT2受体连接体的N-(Heteroaryl) thiophene硫胺
Johan Wannberg1, Johan Gising2, Martin Henriksson3
1Department of Medicinal Chemistry, Science for Life Laboratory, BMC, Uppsala University, Box 574, SE-751 23, Uppsala, Sweden.
研究人员合成了新型N-(heteroaryl) thiophene硫胺,发现了强大的 ангиотензинII类型2受体 (AT2R) 配体. 最有前途的化合物显示出显著的血管松作用,表明治疗潜力.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 血管激素II型2受体 (AT2R) 是心血管治疗的关键标.
- 开发选择性AT2R配体对于理解和调节其生理作用至关重要.
研究的目的:
- 为了合成和描述新型N-(heteroaryl) thiophene sulfonamides作为潜在的AT2R配体.
- 为了识别具有高结合亲和力和有利的药理性质的选择性AT2R配体.
主要方法:
- 合成了两个系列的N- ((heteroaryl) thiophene硫胺.
- 在体外结合测试以确定AT2R亲和力 (Ki值).
- 对接计算和分子动力学模拟以探索结合模式.
- 使用人类肝脏显微体和肝细胞进行代谢稳定性测试.
- 在小鼠大动脉上的体外血管松研究.
主要成果:
- 第一个系列产生了一种AT2R选择性连接体,其Ki值为42nM.
- 第二个系列发现了6个AT2R选择性配体,其Ki值<5nM.
- 大多数合成的配体显示低代谢稳定性 (<10分钟在人类肝脏显微体).
- 化合物 (Ki = 4.9 nM) 在肝细胞中表现出中间稳定性 (t1⁄2 = 77 分钟),并诱导了度依赖的血管松.
结论:
- 新型N- ((heteroaryl) thiophene sulfonamides是强大的和有选择性的AT2R配体.
- 这种化合物显示出有希望的体外疗效和血管松活性.
- 需要进一步优化,以改善潜在治疗应用的代谢稳定性.
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