一个模块化的白-寡核酸生物分子组件,用于输送反意义疗法
Marwa Elkhashab1, Yeter Dilek2, Morten Foss3
1Interdisciplinary Nanoscience Center (iNANO), Department of Molecular Biology and Genetics, Aarhus University, DK-8000 Aarhus C, Denmark.
Molecular pharmaceutics
|January 12, 2024
概括
我们开发了一种新的复合人体白蛋白-寡核酸 (rHA-cODN) 组件,用于增强反感性寡核酸 (ASO) 输送. 这个平台延长了药物半衰期,并改善了细胞吸收,显示了骨关节炎治疗方法的前景.
科学领域:
- 生物分子工程是生物分子工程.
- 药物输送系统是药物输送系统.
- 核酸治疗药物 核酸治疗药物
背景情况:
- 无意义的核酸药物面临着诸如核酶降解和短半衰期等挑战.
- 再组合人体白蛋白 (rHA) 提供了延长药物半衰期的潜力.
- 以FcRn为媒介的回收是一种延长专蛋白结合分子循环的机制.
研究的目的:
- 创建一个模块化生物分子组件 (rHA-cODN) 以改善反感性寡核酸 (ASO) 传递.
- 将一个化学稳定治疗间隙测量器纳入ASO,针对ADAMTS5.5.
- 为了利用FcRn驱动的内皮细胞循环,提高治疗疗效.
主要方法:
- 通过maleimide化学,将一个补充的ODN链接器 (cODN) 与rHA结合起来.
- 将一个针对ADAMTS5的gapmer ASO对rHA-cODN组件进行回火.
- 使用聚烯胺凝电泳和光标签进行表征.
- 评估ASO释放动力学,细胞吸收,贩运和FcRn介导的回收.
- 在体外评估ADAMTS5沉默在冠状细胞.
主要成果:
- 该rHA-cODN/ASO组件已经成功生产和特征化.
- ASO释放是由DNase触发的,在72小时内在血清中显著释放.
- 同焦点显微镜证实了细胞内化和内体的局部化.
- 在内皮细胞中证明了FcRn介导的循环.
- 在实验室中,ADAMTS5沉默在患者的冠状细胞中达到了40%,相当于自由的间隙.
结论:
- 开发了一个多功能,模块化的"插即用"rHA-cODN/ASO平台.
- 这一平台使得ODN疗法能够以白蛋白为媒介延长半衰期.
- 该系统通过针对ADAMTS5.5来治疗骨关节炎等疾病的潜力.
