针对针对c-MET的优化双离子抗体-药物联合体的工程疏水性和可制造性
Andreas Evers1, Simon Krah1, Deniz Demir1
1Antibody Discovery and Protein Engineering, Merck Healthcare KGaA, Darmstadt, Germany.
mAbs
|January 12, 2024
概括
针对c-MET的工程双类抗体显示出对抗体-药物合物 (ADC) 的改进性质. 这些优化的抗体提高了稳定性和产能,为未来的癌症治疗提供了一个有希望的平台.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 免疫学 免疫学 免疫学
背景情况:
- 双型抗体为抗体与药物合物 (ADC) 提供了增强的目标交叉链接和有效载荷传递.
- 工程工作对于克服抗体结合区域中疏水性等挑战至关重要.
研究的目的:
- 设计和优化针对c-MET的双类抗体,以提高功能和可制造性.
- 开发一个蓝图,快速开发对抗瘤相关抗原的双相类ADC.
主要方法:
- 分子对接以确定针对c-MET的合适的帕拉托普组合.
- 突变的理性设计 (HCDR2,HCDR3) 和生成特定站点的尖端库.
- 酵母和哺乳动物表面显示器用于查和优化抗体变异.
主要成果:
- 在c-MET目标小组中识别和工程化疏水补丁.
- 优化的变种显示了减少疏水性,高稳定性,保持亲和力,提高生产能力.
- 由此产生的双类抗c-METADCs在临床前模型中显示出与现有的ADCs相比较的活性.
结论:
- 理性设计和图书馆方法,结合计算方法,对于开发最佳的双类ADC是有效的.
- 识别疏水性和序列优化的方法可以加速新型癌症疗法的开发.
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