具有体内活性的聚合的设计规则及其对Mdm2/X抗剂的应用
Arun Chandramohan1, Hubert Josien2, Tsz Ying Yuen3
1MSD International, Singapore, 138665, Singapore.
Nature communications
|January 12, 2024
概括
研究人员开发了一种工作流程,以创建针对Mdm2(X) 的细胞透性合,而无毒性. 这种方法提高了的功效和安全性,用于潜在的治疗应用.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 拼接的α-螺旋提供了针对具有挑战性的生物目标的潜力.
- 在实现细胞透性和避免非向毒性方面,发展受到挑战的阻碍.
研究的目的:
- 建立工作流程,以识别Mdm2(X) 具有体内活性且没有异效应的细胞透性聚合.
- 定义设计规则,以优化聚合的特性.
主要方法:
- 合成和选超过350个聚合分子.
- 物理化学性质 (脂性,电荷) 与生物活性和毒性的相关性分析.
- 优化的结构特征,包括C端长度,螺旋性和主设计.
主要成果:
- 确定了关键的设计规则:脂性与透性相关,正电荷增加毒性,阳离子残留提高溶解性,C端优化增强功效,主设计最大限度地减少多药性.
- 开发了针对Mdm2(X) 的聚合,其细胞增殖效率提高了>292倍,在目标上指数>3800倍.
- 通过使用衍生规则,在单独的Mdm2(X) 系列中证明了>150倍的功效改善和消除非目标毒性.
结论:
- 提出的工作流程和设计规则有助于开发强效和安全的聚合.
- 这种方法对于准具有螺旋形图案的疏水界面,例如Mdm2(X) 尤其有希望.
- 这些发现应该加快了对具有挑战性的疾病的压缩的治疗应用.


