通过自适应性采样检测芳香L-氨基酸脱碳酶缺乏的隐藏的内在DDC变体

科学领域:

• 遗传学 遗传学 是一个
• 神经科学是一个神经科学.
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 芳香性l-氨基酸脱碳酶 (AADC) 缺乏症是一种自体逆向的神经递质疾病.
• 在DOPA脱碳酶 (DDC) 基因中的致病变体导致AADC缺乏.
• 之前对受影响的兄弟姐妹进行的遗传分析显示,尽管确诊了酶缺乏症,但只发现了异构合的误解变体.

研究的目的:

• 在AADC缺乏病例中识别未检测到的致病变体.
• 为了调查AADC缺陷的遗传基础,兄弟姐妹与以前无法解释的异合体变异.
• 评估针对性长读序列的有用性,以发现深层内在变异.

主要方法:

• 使用了有针对性的长读序列与适应性采样.
• 哈普洛型分相和变异调用进行,以识别变异.
• 使用微基因测试来评估已识别的变异对RNA剪接的功能影响.

主要成果:

• 在DDC基因中发现了一种新型的深层内突变 (c.714+255 C>A).
• 预计这种变体会激活一个非正规的拼接受体位点.
• 功能性研究证实,该变种破坏了正常的拼接,导致产生非正规的密码外型和致病性.

结论:

• 有针对性的长读测序在检测常规方法遗漏的深层内基变异方面是有效的.
• 鉴定到的深层内基变异 (c.714+255 C>A) 是致病性,并导致AADC缺乏.
• 这种方法可以解决最初无法解释的遗传发现的自体逆行性疾病的遗传诊断.