小分子屏幕识别非催化USP3化学柄
Mandeep K Mann1,2, Esther Wolf3, Madhushika Silva1
1Structural Genomics Consortium, University of Toronto, 101 College Street, MaRS South Tower, Suite 700, Toronto, Ontario M5G 1L7, Canada.
ACS omega
|January 15, 2024
概括
研究人员发现了一种新型小分子,针对USP3指泛素结合域 (ZnF-UBD). 这种化合物是开发双双化酶向化马体 (DUBTACs) 的起点,以控制蛋白质双双化.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 指泛素结合域 (ZnF-UBDs) 是二聚酸酶 (DUBs) 的关键组成部分.
- F-UBDs在开发双双基酸酶向嵌合体 (DUBTACs) 方面尚未得到充分的研究.
- 之前的工作证明了ZnF-UBDs的结合性.
研究的目的:
- 为了识别与USP3.3的ZnF-UBD结合的小分子.
- 开发用于询问USP3功能和DUBTACs的化学工具.
主要方法:
- 小分子库对11种ZnF-UBD进行选.
- 生物化学测试以确定结合亲和力 (KD).
- -交换质谱法 (HDX-MS) 来确认结合地点.
主要成果:
- 确定了59化合物,它与USP3 ZnF-UBD结合,其KD值为14μM.
- 据HDX-MS证实,化合物59结合了USP3.3的无素结合口袋.
- 化合物59没有抑制USP3对K48结合的duibiquitin的分裂.
结论:
- 化合物59是开发USP3特定化学探针的有价值的起点.
- 这项研究为创建DUBTACs来调节蛋白质二氧化的途径开辟了道路.
- 进一步的研究可以探索招募USP3到无处不在的蛋白质的功能后果.
