开发和描述一种CRISPR/Cas9介导的PD-1功能性淘汰老鼠,作为研究特异性药物反应的工具
Tiffany Cho1, Antonia Wierk1, Marina Gertsenstein1
1Department of Pharmaceutical Sciences, Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto, Toronto, Ontario M5S 3M2, Canada.
概括
转基因大鼠被设计用于研究特异性药物反应. 删除一个关键的基因段增强了免疫反应,导致阿莫迪亚奎因治疗的老鼠的肝损伤,模拟人类的不良药物反应.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 毒理学 毒理学 毒理学
背景情况:
- 异常药物反应 (IDR) 是罕见的,严重的不良事件.
- 动物模型对于研究IDR至关重要,但人类的相关性是关键.
- 老鼠与人类有生理上的相似之处,这对免疫学研究有利.
研究的目的:
- 开发一种新的小鼠模型,用于研究特异性药物反应.
- 为增强药物毒性研究设计具有修改免疫反应的老鼠.
- 利用CRISPR基因编辑来精确地对大鼠进行基因修饰.
主要方法:
- 通过CRISPR介导的基因编辑被用来修改大鼠基因.
- 在转基因大鼠中,IgG类ectodomain的特定部分被删除.
- 该修改针对PD-1相互作用动机,这对于PD-1/PD-L1相互作用至关重要.
- 转基因大鼠接受了阿莫迪亚奎因治疗,以评估免疫媒介性肝损伤.
主要成果:
- 基因编辑成功地创造了具有删除PD-1相互作用动机的转基因大鼠.
- 这些修改后的老鼠表现出增加的免疫反应.
- 在这些老鼠中,阿莫迪亚奎因治疗导致严重的肝损伤,表明免疫反应增强.
- 这种模型表明,与野生型大鼠相比,药物诱导的肝损伤的敏感性增加.
结论:
- 开发的转基因大鼠系作为研究特异性药物反应,特别是免疫媒介性肝损伤的有价值模型.
- 这个模型比传统的小鼠模型更准确地模仿人类对某些药物挑战的反应.
- 在老鼠免疫检查点的遗传修饰可以创建药物不良反应的预测模型.
相关概念视频
02:29In-vitro Mutagenesis (Gene Knockouts)
To learn more about the function of a gene, researchers can observe what happens when the gene is inactivated or “knocked out,” by creating genetically engineered knockout animals. Knockout mice have been particularly useful as models for human diseases such as cancer, Parkinson’s disease, and diabetes.
01:28CRISPR/Cas9 Genome Editing
The CRISPR-Cas system serves as a bacterial defense mechanism against invading genetic elements such as viruses and plasmids, forming the foundation for its adaptation as a powerful genome-editing tool. Originally discovered in prokaryotes, this system has been repurposed to revolutionize genetic engineering across a wide range of organisms, including plants, animals, and humans. The core component, Cas9, is an endonuclease derived from Streptococcus pyogenes, capable of introducing...