通过PP2A-AMPK-HMGB1轴,NMDARs的激活可以调节内皮铁
Wei-Min Han1,2, Yi-Xiang Hong1,2, Guo-Sheng Xiao3,4
1Xiamen Cardiovascular Hospital of Xiamen University, School of Medicine, Xiamen University, Xiamen, Fujian, 361008, China.
N-甲基-D-酸盐受体 (NMDARs) 在血管内皮细胞中触发铁. 这种细胞死亡由PP2A-AMPK-HMGB1通路调节,为内皮细胞损伤机制提供了新的见解.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 神经科学是一个神经科学.
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- N-甲基-D-酸盐受体 (NMDARs) 是关键的离子转移性谷氨酸受体,参与突触可塑性和神经元功能.
- 铁亡是一种受调节的细胞死亡形式,其特点是铁的积累和脂质过氧化,涉及各种病理.
- 血管内皮细胞在维持血管完整性方面发挥着至关重要的作用,容易受到各种形式的损伤.
研究的目的:
- 调查NMDAR激活是否会在血管内皮细胞中诱导铁亡.
- 阐明潜在的分子机制,包括涉及NMDAR介导铁亡的特定信号通路.
- 通过使用人类静脉内皮细胞 (HUVECs) 在体外和体内验证这些发现.
主要方法:
- 利用了各种检测方法,包括西部抹杀,RNA测序和细胞铁含量测量,脂质活性氧物种 (LOS),MDA和GSH.
- 使用药理抑制剂 (MK801,LB-100,糖) 和激活剂 (AICAR) 来探测信号通路.
- 使用铁灭症诱导剂 (埃拉辛,RSL3) 和抑制剂 (费洛斯塔丁-1,利普罗克斯塔丁-1,德费洛克萨明) 的验证结果.
主要成果:
- 用L-胺酸 (GLU) 或NMDA激活NMDAR显著促进HUVECs中的铁,由铁含量增加,MDA,PTGS2表达和GPX4表达和GSH的减少证明.
- RNA测序确定了铁和SLC7A11作为NMDA/GLU介导的NMDAR激活中的关键参与者.
- 确定PP2A-AMPK-HMGB1通路是NMDAR激活诱导的铁亡的关键调解者,通过抑制剂和激活剂研究得到证实.
- 在体内研究证实,NMDAR激活诱导铁亡和LOS生产,可以通过向这种途径来逆转.
结论:
- N-甲基-D-酸盐受体激活是血管内皮细胞中铁亡的新型诱导剂.
- PP2A-AMPK-HMGB1信号通路在调解NMDAR诱导的内皮细胞铁中起着至关重要的作用.
- 这些发现揭示了由NMDAR和铁亡调节的内皮细胞损伤的新机制,具有潜在的治疗意义.
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