开发一种基于四双醇的HDAC6抑制剂,具有体内抗关节炎活性
Hyun-Mo Yang1, Changsik Lee2, Jaeki Min1
1School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, Suwon, Gyeonggi-do 16419, South Korea; Chong Kun Dang Research Institute, CKD Pharmaceuticals, Gyeonggi-do 16995, South Korea.
Bioorganic & medicinal chemistry
|January 18, 2024
概括
一种新的HDAC6抑制剂,化合物21显示出强大的抗关节炎作用. 它有效地降低了炎症和关节炎的得分,为类风湿性关节炎和相关的炎症性疾病提供了新的口服治疗的潜力.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 希斯脱乙酶6 (HDAC6) 在巨细胞中起到促炎性细胞因子表达的作用.
- HDAC 抑制剂是免疫系统疾病和慢性炎症状况 (如类风湿性关节炎和动脉样硬化) 的潜在疗法.
研究的目的:
- 开发新型的基酸HDAC6抑制剂,其中包括印/印扎部分,作为潜在的抗关节炎药物候选者.
- 在关节炎的临床前模型中评估化合物21的疗效.
主要方法:
- 在各种HDAC6抑制剂支架上进行了结构-活性关系研究.
- 评估了化合物21的抑制活性,选择性 (超过HDAC1),口服生物可用性以及对图林/希斯乙化和TNF-α分泌的影响.
- 化合物21的抗关节炎疗效在小鼠辅助剂诱导的关节炎 (AIA) 模型中进行了评估,包括与甲状腺酸盐的联合治疗.
主要成果:
- 几种化合物表现出纳米分子活性和HDAC6对HDAC1.1的选择性>500倍.
- 化合物21表现出强大的HDAC6抑制 (IC50 = 18nM),比HDAC1有217倍的选择性,以及良好的口服生物利用性.
- 化合物21增加了氨酸乙化,抑制了TNF-α分泌,并在AIA模型中显著降低了关节炎得分,显示了与甲醇酸的协同效应.
结论:
- 化合物21是一种新型,强效和选择性的HDAC6抑制剂,在体内具有卓越的抗关节炎功效.
- 这些发现支持21化合物的发展,作为一种潜在的口服治疗剂,用于类风湿性关节炎和其他炎症性疾病.
