石墨烯酸衍生物作为核受体RORγtt的强大的调节剂
Somaya A Abdel-Rahman1,2, Simone Brogi3, Moustafa T Gabr1
1Department of Radiology, Molecular Imaging Innovations Institute (MI3), Weill Cornell Medicine New York NY 10065 USA mog4005@med.cornell.edu.
新的3-oxo-lithocholic 酸胺体显示出作为与视网酸受体相关的孤儿受体 γt (RORγt) 调节剂的前景. 这些化合物有效抑制RORγt活性并减少IL-17A的表达,为自身免疫性疾病治疗提供了潜力.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 分子生物学分子生物学
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 与视网酸受体相关的孤儿受体γt (RORγt) 对T辅助细胞17 (Th17) 功能和IL-17A产生至关重要.
- RORγt是自身免疫性疾病,代谢障碍和瘤的治疗点.
- 现有的小分子RORγt调节器在临床试验中面临挑战,因为有效性和安全性问题.
研究的目的:
- 合成和评估一种新型的RORγt调节器类别:3-oxo-lithocholic acid amidates. 为了合成和评估一种新型的RORγt调节器:3-oxo-lithocholic acid amidates.
- 评估这些新化合物的结合亲和力,细胞疗效和药理动力学特性.
- 为了确定潜在的治疗开发针对RORγt介导疾病的化合物.
主要方法:
- 合成3-oxo-lithocholic 酸氨基酸的合成.
- 生物物理查使用微尺度热泳 (MST) 来确定结合亲和力 (KD).
- 细胞测定,包括记者光酶测定 (IC50) 和定量逆转录酶PCR (RT-PCR) 来测量IL-17A mRNA表达.
- 分子对接和体外药物动力学分析.
主要成果:
- 化合物,3-oxo-lithocholic acid amidate (A2),表现出强烈的与RORγt结合,其KD值为16.5±1.34nM,并且与RORγt的结合强烈.
- 化合物A2在RORγt报告员试验中显示出细胞疗效,IC50为225 ± 10.4 nM.
- 与原始化合物不同的是,A2有效地降低了EL4细胞中的IL-17AmRNA表达.
- A2具有有利的物理化学特性和稳定性.
结论:
- 3-oxo-lithocholic 酸胺代表了一个有前途的新类RORγt调节器.
- 化合物A2显示出作为RORγt驱动的炎症和自身免疫性疾病的治疗剂的显著潜力.
- 在动物模型中进一步进行A2的临床前评估是有必要的.
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