超性心肌病功能障碍在人造心脏组织中模拟,并通过-葡萄糖共运输体2抑制剂得到改善

科学领域:

• 心血管医学 心血管医学
• 遗传学 是一个遗传学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 增高性心肌病变 (HCM) 是最常见的遗传性心肌疾病,通常源于sarcomere基因突变.
• 早期的HCM表现包括透析功能障碍和超收缩性,目前没有预防突变引起的心脏问题的治疗方法.
• 已知在心力衰竭中对心血管有好处的-葡萄糖共运输体2抑制剂 (SGLT2i) 正在探索用于HCM治疗.

研究的目的:

• 调查SGLT2抑制剂是否可以纠正由HCM相关的瘤突变引起的心肌细胞功能障碍.
• 评估SGLT2i在人类遗传性缩性心肌病的模型中的治疗潜力.

主要方法:

• 利用人类诱导的多能干细胞衍生心肌细胞 (hiPSC-CMs) 具有MYH7-R403Q或TNNT2-R92Q突变,在2D和3D工程心脏组织 (EHT) 中培养.
• 测量了收缩性,细胞内 ([Ca2+]),作用潜力和离子电流,以评估心肌细胞功能.
• 评估了SGLT2i (canagliflozin,empagliflozin,dapagliflozin) 对放松的作用,并确定了潜在的机制,重点关注Na+/Ca2+交换器.

主要成果:

• 在hiPSC-CM中发生的HCM突变导致放松功能受损和力量增加,反映了早期的HCM特征.
• 在HCM hiPSC-CM中,SGLT2i显著增强了放松,在EHT中对hiPSC-CM成熟度的影响增加.
• 卡纳格利弗洛辛比恩帕格利弗洛辛和达帕格利弗洛辛表现出更明显的放松效应,SGLT2i改变了Na+/Ca2+交换电流.

结论:

• SGLT2 抑制剂在人体工程心脏组织中急剧改善放松,特别是在多变性心肌病模型中.
• 随着hiPSC-CMs的长期培养和成熟,SGLT2i的治疗效果得到增强.
• SGLT2i代表了一种有希望的治疗策略,用于纠正高性心肌病的早期心脏功能障碍.