抑制Keap1/Nrf2蛋白质与蛋白质类聚合物的蛋白质相互作用
Kendal P Carrow1, Haylee L Hamilton2, Madeline P Hopps3
1Department of Biomedical Engineering, McCormick School of Engineering, Medical Scientist Training Program, Feinberg School of Medicine, International Institute for Nanotechnology, Northwestern University, Evanston, 60208, IL, USA.
Advanced materials (Deerfield Beach, Fla.)
|January 19, 2024
概括
新的基于聚合物的蛋白仿真药可以选择性地抑制Keap1/Nrf2相互作用,增强抗氧化剂反应. 这种方法克服了小分子和的局限性,为神经退行性疾病提供了潜在的治疗益处.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 聚合物化学 聚合物化学
- 神经科学是一个神经科学.
背景情况:
- 抑制核因子红色素2相关因子2 (Nrf2) 和凯尔赫类ECH关联蛋白1 (Keap1) 蛋白与蛋白相互作用 (PPI) 增强了抗氧化反应.
- 小分子和都面临着诸如非目标效应,细胞透性差,降解和有限透等挑战.
研究的目的:
- 开发一种基于聚合物的新型蛋白质模拟策略,以克服现有的Nrf2-Keap1抑制剂的局限性.
- 创建一种选择性抑制Keap1/Nrf2相互作用的系统,增强细胞抗氧化反应,并证明神经退行性疾病的治疗潜力.
主要方法:
- 合成的类似蛋白质的聚合物 (PLPs) 具有性骨干,在刷架构中显示Keap1结合.
- 在细胞模型中评估了PLP参与Keap1,取代Nrf2,并激活抗氧化反应元素 (ARE) 途径的能力,包括主要皮层神经元.
主要成果:
- 与自由相比,PLP显著增加了Keap1的结合亲和力.
- PLPs表现出增强的血清稳定性和细胞透能力.
- 在细胞检测中观察到ARE途径的选择性激活,包括初级神经元培养物.
结论:
- 基于聚合物的蛋白仿真药有效地克服与和小分子抑制剂相关的障碍,以向Keap1/Nrf2通路.
- 这些新型的PLP显示出治疗与氧化压力相关的疾病的前景,例如神经退行性疾病.
