当地基架多样性贡献的发电机,用于发现潜在的NLRP3抑制剂
Weichen Bo1, Yangqin Duan1, Yurong Zou1
1Department of Biotherapy, Cancer Center and State Key Laboratory of Biotherapy, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China.
Journal of chemical information and modeling
|January 23, 2024
概括
我们开发了一种新的AI方法,即本地支架多样性贡献生成器 (LSDC),以创建多样化的候选药物. 这种方法成功地发现了具有新型支架的强效NLRP3抑制剂,推动了人工智能驱动的药物发现.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 计算化学的计算化学
- 人工智能的人工智能
背景情况:
- 深度生成模型对于新药设计至关重要.
- 现有的模型在多种约束下与脚手架多样性作斗争.
- 脚手架的多样性对于识别新药线索至关重要.
研究的目的:
- 引入一种新的AI模型,即本地支架多样性贡献生成器 (LSDC),用于增强分子生成.
- 改善架构多样性,以产生符合多个目标的候选药物.
- 发现针对NLRP3炎症酶的新型抑制剂.
主要方法:
- 开发了当地脚手架多样性贡献发电机 (LSDC) 模型.
- 应用的LSDC用于生成针对NLRP3的多种分子.
- 利用分子对接和生物活性测试进行验证.
主要成果:
- 与最先进的方法相比,LSDC产生了具有显著更大的支架多样性的分子.
- 确定了12种新型分子,包括那些以前没有报告过的支架.
- 发现了两个强大的NLRP3抑制剂,A22 (IC50=38.1nM) 和A14 (IC50=44.43nM).
- 化合物A14显示出高口服生物利用率 (83.09%在小鼠中).
结论:
- LSDC模型有效地提高了人工智能驱动的药物设计中的支架多样性.
- 通过集成AI生成和实验验证,成功识别出新型,强效的NLRP3抑制剂.
- 这项工作为将AI与药物发现中的湿实验室实验相结合提供了有价值的框架.
