向Src SH3域介导的HSC糖解抑制了转录组,肌纤维细胞激活和结直肠肝脏转移

科学领域:

• 细胞生物学 细胞生物学
• 代谢过程中的代谢.
• 癌症研究 癌症研究

背景情况:

• 转化生长因子β1 (TGFβ1) 促进肝星细胞 (HSC) 激活成癌症相关纤维细胞 (CAF).
• 推动这种HSC激活的新陈代谢重编程仍然不太清楚.
• 这项研究研究了葡萄糖代谢在TGFβ1诱导的HSC激活中的作用.

研究的目的:

• 阐明由TGFβ1.1.诱导的高细胞代谢重编程的机制.
• 确定葡萄糖载体1 (Glut1) 和Src信号在CAF激活中的作用.
• 评估向这些途径在肝转移中的治疗潜力.

主要方法:

• 评估了HSC激活标记,并测量了葡萄糖吸收和糖解.
• 利用基因操纵 (Cre/LoxP) 破坏高细胞中的Glut1.
• 在体内模型中使用,包括HSC/瘤共同植入和对淘汰小鼠的正管注射.
• 在HSC和肝转移上进行RNA测序和空间学.

主要成果:

• TGFβ1增加了HSC中的血膜Glut1,葡萄糖吸收和糖解,导致CAF激活.
• 准Glut1或Src信号取消了TGFβ1诱导的CAF激活.
• 一个Src/SH3域结合蛋白5/Rab11/Glut1复合体调解了Glut1的运输到血膜.
• 特定于HSC的Glut1缺失抑制了CAF的激活,并在体内减少了肝转移.
• 多omics分析显示,Glut1缺乏改变了HSC和瘤细胞转录组,减少了转移.

结论:

• Src SH3域介导的代谢重编程对于TGFβ1诱导的CAF激活至关重要.
• 针对Src/Glut1轴提供了一个潜在的策略来抑制CAF激活和肝转移.
• 抑制HSC的代谢重编程可以破坏前转移性肝脏微环境.