理性设计的新二甲基乙醇结合的西米达衍生物作为强效和选择性的BACE1抑制剂
Tran Quang De1, Cuong Quoc Nguyen2, Quang Le Dang3
1Department of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, University of Science and Technology, 217 Gajeong-ro Yuseong-gu, Daejeon, 305-333, South Korea.
Biochemical and biophysical research communications
|January 25, 2024
概括
研究人员开发了针对BACE1酶的新型2-aminobenzimidazole乙烯化合物. 这些强大的BACE1抑制剂具有很高的选择性,并有可能开发新的阿尔茨海默病治疗方法.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 酶抑制可以抑制酶.
- 神经科学是一个神经科学.
背景情况:
- BACE1酶是阿尔茨海默病药物开发的关键目标.
- 开发具有最佳性质的非酸BACE1抑制剂是具有挑战性的,因为酶的活性位点特征.
研究的目的:
- 为了发现和合成新的非类BACE1抑制剂.
- 为了优化化合物对BACE1.1的强大和选择性抑制.
- 在酶和细胞测定中评估抑制剂的疗效.
主要方法:
- 合成29种新型的2 - 氨基胺醇 - 乙太化合物.
- 酶抑制试验测定EC50值与BACE1.1对比.
- 使用PC12-APP(SW) 细胞进行细胞测试以评估BACE1抑制.
- 根据BACE2和cathepsin D.进行选择性分析.
- 分子对接,分子动力学和DFT研究以获得结构性见解.
主要成果:
- 经过优化的基链接区域产生了强大的BACE1抑制剂,EC50值在0.05-2.71μM之间.
- 化合物20j显示出强大的酶抑制 (EC50 = 0.07μM).
- 化合物27f成为最强大的细胞抑制剂 (EC50 = 0.7μM),并且对BACE2和cathepsin D具有很高的选择性.
结论:
- 2-aminobenzimidazole-ether支架代表了一类有前途的选择性BACE1抑制剂.
- 这些发现为开发用于治疗应用的新型小分子BACE1抑制剂提供了基础.
- 进一步的研究可以利用这些支架来制定阿尔茨海默病治疗策略.
