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Updated: Jul 4, 2025

Scaled-Up Preparation of an Intermediate of Upatinib, ACT051-3
Published on: April 7, 2023
工程基酶活动,选择性和稳定性,以进行可扩展的关键中间体的简洁合成,使其成为贝尔祖提芬
Wai Ling Cheung-Lee1, Joshua N Kolev1, John A McIntosh1
1Process Research and Development, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ 07065, USA.
工程酶使得直接的,选择性的C-H键氧化成为贝尔祖提凡合成的可能. 这种生物催化方法取代了多步化学过程,为瘤药物制造提供了更绿色,更有效的途径.
科学领域:
- 生物催化和酶工程 生物催化和酶工程
- 有机化学 有机化学
- 药品化学 药品化学 是一个
背景情况:
- 酶性C-H激活提供了选择性氧化,但在基质范围和酶稳定性方面面临限制.
- 非血红素铁和α-甲酸盐依赖的二氧化原酶对氧化反应具有前景.
- 目前合成贝尔祖提凡的方法涉及一个漫长的五步化学过程.
研究的目的:
- 设计一种强大的生物催化剂,用于直接,立体和区域选择性氧化胺前体.
- 取代多步化学合成,用单个酶化步骤生产贝尔祖提凡.
- 通过定向进化来提高酶稳定性和减少产品过氧化.
主要方法:
- 通过定向进化,通过非血红素铁和α-甲酸依赖的二氧化基酶的工程.
- 机制研究以确定酶活性和稳定性的局限性.
- 将生物催化氧化升级为药物合成的千克级.
主要成果:
- 开发了一种能够对非原生基质进行直接基解酶的工程二氧化酶.
- 提高了酶稳定性,减少了产品过氧化,实现了超过15,000次的总营业额.
- 通过高产量,绿色和高效的一步生物催化氧化在千克尺度上成功合成了贝尔祖提凡前体.
结论:
- 工程生物催化剂可以克服酶稳定性和工业应用的基质范围的局限性.
- 生物催化化为像贝尔苏提凡这样的复杂分子提供了比传统化学合成更有效和可持续的替代方案.
- 这项工作表明了酶工程在推进制药制造绿色化学方面的实际实用性.
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