作为抗莱什曼尼特剂的Pyrazoles的晚期多样化
Tobias Winge1, Ben Perry2,3, An Matheeussen4
1Universität Münster, Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Corrensstraße 48, D-48149, Münster, Germany.
ChemMedChem
|January 30, 2024
概括
新型N-pyrazolylurea和N-pyrazolylcarboxamide化合物被合成用于抗莱什曼尼药物开发. 虽然一些化合物对寄生虫具有适度的活性,但由于毒性,选择性仍然是一个挑战.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 寄生虫学的寄生虫学
背景情况:
- 已确定N-pyrazolylcarboxamides和N-pyrazolylureas是新型抗莱什曼治疗药物的潜在化合物.
- 开发有效的治疗方法来治疗莱什曼病和三虫病仍然是一个重大的全球卫生挑战.
研究的目的:
- 综合和评估用于抗莱什曼和抗松体活动的多样化的pyrazole衍生物库.
- 为了探索N-pyrazolylurea和N-pyrazolylcarboxamide化合物的结构-活性关系.
主要方法:
- 使用催化索诺加希拉和苏苏基-米亚乌拉交叉合反应,对3-皮拉的晚期多样化.
- 合成了一大批pyrazoles,在3位处有多种aryl和alkynyl替代剂.
- 对抗莱什曼和抗松体活性的评估,包括对哺乳动物细胞系 (PMM和MRC-5) 的细胞毒性评估.
主要成果:
- 一系列含有多种替代剂的Pyrazoles被成功制备.
- 尿素38缺乏4位置的蓝色基团,并且具有4基二烯基基的部分,表现出适度的抗莱什曼尼 (IC50=19μM) 和抗松体 (IC50=7.9μM) 活性.
- 化合物38对PMM和MRC-5细胞具有显著的毒性,导致选择性低 (治疗指数<2至4倍).
结论:
- 皮拉环的4位处的取电子的蓝色基可以阻碍功能化.
- 虽然38化合物表现出一些抗寄生虫作用,但其相当大的细胞毒性限制了其作为选择性治疗剂的潜力.
- 需要进一步优化,以提高这些基于pyrazole的候选药物的选择性和降低毒性.
